非CF気管支拡張症研究におけるロフルミラスト（2019）

38 人の COPD 患者を対象とした 4 週間のクロスオーバー試験で、毎日 500μg のロフルミラストは、喀痰の絶対好中球数、IL-8 および好中球エラスターゼをプラセボ治療と比較して有意に減少させました。 興味深いことに、COPD 患者におけるロフルミラスト治療による抗好中球性炎症の機序は、プロリルエンドペプチダーゼ活性とアセチル-プロリン-グリシン-プロリン (AcPGP) の減少を介して媒介されることが最近判明したため、ロフルミラストの臨床活性に対する明確な生物学的妥当性が提供されます。 . COPD におけるロフルミラスト治療の臨床的利点は、その後、重度の気流制限と増悪の既往がある COPD 患者 3,096 人を対象とした 2 つの同一の RCT で実証されました。 ロフルミラスト 500μg による毎日の治療は、プラセボ治療と比較して気管支拡張前 FEV1 の改善 (52 週間で 48 ml) と悪化率の低下 (17% の減少) をもたらしました。 肺機能に対するロフルミラストの利点は、長時間作用型気管支拡張薬（サルメテロールまたはチオトロピウム）ですでに治療されている中等度から重度の COPD 患者を対象とした別の 2 つの同一の RCT でも確認されています。 気管支拡張薬投与前の平均 FEV1 は、サルメテロールとチオトロピウムで治療済みの COPD 患者で、24 週間のプラセボ治療と比較して、ロフルミラストでそれぞれ 49ml と 80ml 有意に改善されました。 最近では、ICS/長時間作用型β2アゴニストの併用を必要とするより重度のCOPD患者において、52週間のロフルミラスト治療により、中等度から重度の増悪率がプラセボ群と比較して13.2%大幅に減少しました。 ロフルミラストの安全性と副作用は忍容性が高く、COPD の臨床使用が世界的に (香港を含む) 承認されています。 ロフルミラスト治療の一般的な副作用には、体重減少 (7% の被験者で >10% の損失)、食欲減退 (2%)、不眠症 (2%)、頭痛 (4%)、下痢 (10%)、吐き気 (5%) が含まれます。 ）。

私たちのグループは、以前に非CF気管支拡張症のさまざまな臨床研究に着手しました。プラセボと比較した吸入フルチカゾン（ICS）の4週間の治療（1）、その後の86人の患者における吸入フルチカゾンの52週間のランダム化比較試験（4） 、および 30 人の患者における喀痰エラスターゼに関する別の研究 (2)。 これらは、現在の提案のように、私たちのユニットで非CF気管支拡張症に対して同様の臨床試験を実施する可能性をサポートしています. 現在の研究提案に備えるために、現在の提案として正確な包含/除外基準を使用して、安定状態の非CF気管支拡張症におけるロフルミラストの4週間の治療のパイロットおよび実現可能性研究を実施しました（HKU / HA HKW IRB承認なし. UW 17-444) 2018 年 3 月以降。 2019 年 1 月までに、15 の適格な研究対象者の採用に成功しました。 最初の研究プロトコルでは、毎日 500 マイクログラムのロフルミラストの開始用量が義務付けられていました。 最初の 2 人の研究対象者は、治療の 1 ～ 2 週間以内に耐え難い胃腸の副作用を経験し、時期尚早の治療中止につながりました。 修正された研究プロトコル (2018 年 7 月 24 日付の HKU/HA HKW IRB 承認) が承認され、1 日 250 マイクログラムというより低い開始用量が許可されました。これは、COPD 患者の現在の推奨処方と一致しています。 その後の 13 人の被験者のうち 9 人（最近の連続した 8 人の被験者を含む）は、グレード 1 未満の毒性で、合計 4 週間、ロフルミラスト 250 マイクログラムの毎日の治療を完了することができました。 プロトコルごとの 9 人の被験者の特徴は次のとおりです。M:F=4:5、年齢 69.9 ± 9.1 歳 (平均 ± SD)、ベースラインの 24 時間喀痰量 30.00 ± 26.93 ml (15 人の被験者すべて: 27.47 ± 22.59ml)。 暫定的な結果は、喀痰量のわずかな変化と、喀痰IL-1βの減少傾向を示した(治療前対治療後:10.84対2.63ng/ml、p=0.102)。 これは、わずか4週間の治療で非CF気管支拡張症におけるロフルミラストの抗炎症効果の可能性を示していますが、このパイロットは実現可能性研究を目的としており、重大な変化を検出する力はありません. 真の利益を得るには、十分なサンプルサイズでより長い治療期間 (したがって、この研究では 12 週間を提案) が必要になる可能性があります。

この研究は、安定状態の非CF気管支拡張症における好中球性気道炎症に対するロフルミラストによる12週間の治療の効果を調査することを目的としています。 主要評価項目は 24 時間の喀痰量です。 非 CF 気管支拡張症における気道炎症の程度は、喀痰白血球密度、炎症誘発性サイトカイン (IL-1β、IL-8、TNF-α、LTB4 および IL-17)、および好中球エラスターゼによって示されます。 健康関連の生活の質 (HRQoL) は、重要な副次的結果です。 安定状態の非CF気管支拡張症におけるロフルミラストの12週間の治療は、次の結果をもたらす可能性があるという仮説を立てています。 (2) 喀痰白血球密度の減少。 (3) 喀痰誘発性サイトカイン (IL-1β、IL-8、TNF-α、および IL-17) および LTB4 の減少。 (4)喀痰好中球エラスターゼの減少。 （5）喀痰の細菌の定着と負荷に変化はありません。 (6) HRQoLの向上。