Roflumilast in der Nicht-CF-Bronchiektasie-Studie (2019)

In einer 4-wöchigen Crossover-Studie an 38 Patienten mit COPD reduzierte Roflumilast 500 μg täglich signifikant die absolute Neutrophilenzahl im Sputum, IL-8 und neutrophile Elastase im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Interessanterweise wurde kürzlich herausgefunden, dass der Mechanismus der antineutrophilen Entzündung bei Behandlung mit Roflumilast bei COPD-Patienten durch eine Abnahme der Prolylendopeptidase-Aktivität und Acetyl-Prolin-Glycin-Prolin (AcPGP) vermittelt wird, was eine klare biologische Plausibilität für die klinische Aktivität von Roflumilast liefert . Der klinische Nutzen einer Behandlung mit Roflumilast bei COPD wurde anschließend in zwei identischen RCTs mit 3.096 COPD-Patienten mit schwerer Einschränkung des Luftstroms und Exazerbationen in der Anamnese nachgewiesen. Die Behandlung mit Roflumilast 500 μg täglich führte zu einem besseren FEV1 vor dem Bronchodilatator (um 48 ml in 52 Wochen) und einer geringeren Exazerbationsrate (Reduktion um 17 %) im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Der Nutzen von Roflumilast auf die Lungenfunktion wurde auch in zwei weiteren identischen RCTs bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD bestätigt, die bereits mit langwirksamen Bronchodilatatoren (Salmeterol oder Tiotropium) behandelt wurden. Das mittlere FEV1 vor Bronchodilatation wurde bei Patienten mit COPD, die bereits mit Salmeterol bzw. Tiotropium behandelt wurden, unter Roflumilast im Vergleich zur Placebo-Behandlung über 24 Wochen signifikant um 49 ml bzw. 80 ml verbessert. In jüngerer Zeit reduzierte die Behandlung mit Roflumilast über 52 Wochen bei Patienten mit schwerer COPD, die eine Kombination aus ICS/langwirksamem β2-Agonisten benötigten, die Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen signifikant um 13,2 % im Vergleich zur Placebogruppe. Die Sicherheit und Nebenwirkungen von Roflumilast wurden gut vertragen, was zu einer weltweiten (einschließlich Hongkong) Zulassung für die klinische Anwendung bei COPD geführt hat. Zu den häufigen Nebenwirkungen der Behandlung mit Roflumilast gehören Gewichtsverlust (>10 % Verlust bei 7 % der Patienten), verminderter Appetit (2 %), Schlaflosigkeit (2 %), Kopfschmerzen (4 %), Durchfall (10 %) und Übelkeit (5 %). ).

Unsere Gruppe hat zuvor verschiedene klinische Studien zu Nicht-CF-Bronchiektasie begonnen: eine 4-wöchige Behandlung mit inhaliertem Fluticason (ICS) im Vergleich zu Placebo (1), eine anschließende 52-wöchige randomisierte kontrollierte Studie mit inhaliertem Fluticason bei 86 Patienten (4) , und eine separate Studie über Sputum-Elastase bei 30 Patienten (2). Diese unterstützen die Machbarkeit der Durchführung ähnlicher klinischer Studien, wie der aktuelle Vorschlag, zu Nicht-CF-Bronchiektasen in unserer Abteilung. Zur Vorbereitung des aktuellen Studienantrags haben wir eine Pilot- und Machbarkeitsstudie zur 4-wöchigen Behandlung von Roflumilast bei nicht-CF-Bronchiektasen im stabilen Zustand mit den genauen Einschluss-/Ausschlusskriterien des aktuellen Antrags (HKU/HA HKW IRB-Zulassungs-Nr . UW 17-444) seit März 2018. Bis Januar 2019 haben wir 15 geeignete Studienfächer erfolgreich rekrutiert. Das ursprüngliche Studienprotokoll sah eine Anfangsdosis von 500 Mikrogramm Roflumilast täglich vor. Bei den ersten beiden Studienteilnehmern traten innerhalb von 1-2 Wochen nach der Behandlung unerträgliche gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten. Ein geändertes Studienprotokoll (HKU/HA HKW IRB-Zulassung vom 24. Juli 2018) wurde genehmigt, das eine niedrigere Anfangsdosis von 250 Mikrogramm täglich erlaubt, was der aktuellen empfohlenen Verschreibung bei COPD-Patienten entspricht. Neun der folgenden 13 Probanden (einschließlich der letzten 8 Probanden nacheinander) konnten die Behandlung mit Roflumilast 250 Mikrogramm täglich über insgesamt 4 Wochen mit Toxizitäten von weniger als Grad 1 abschließen. Zu den Merkmalen der neun Pro-Protokoll-Studienteilnehmer gehören: M:F=4:5, Alter von 69,9 ± 9,1 Jahren (Mittelwert ± Standardabweichung) und Ausgangs-24-Stunden-Sputumvolumen von 30,00 ± 26,93 ml (für alle 15 Probanden: 27,47 ± 22,59 ml). Die vorläufigen Ergebnisse zeigten eine unbedeutende Veränderung des Sputumvolumens und einen Trend zu reduziertem IL-1β im Sputum (vor vs. nach der Behandlung: 10,84 vs. 2,63 ng/ml, p = 0,102). Dies weist auf eine mögliche entzündungshemmende Wirkung von Roflumilast bei Nicht-CF-Bronchiektasen nach nur 4 Wochen Behandlung hin, obwohl dieses Pilotprojekt für eine Machbarkeitsstudie gedacht war und nicht dazu befähigt war, signifikante Veränderungen zu erkennen. Der wahre Nutzen wird wahrscheinlich eine längere Behandlungsdauer (daher 12 Wochen in dieser Studie) mit ausreichender Stichprobengröße erfordern.

Diese Studie zielt darauf ab, die Wirkung einer 12-wöchigen Behandlung mit Roflumilast auf neutrophile Atemwegsentzündungen bei stabilen Nicht-CF-Bronchiektasen zu untersuchen. Das primäre Ergebnismaß ist das 24-h-Sputumvolumen. Das Ausmaß der Atemwegsentzündung bei Nicht-CF-Bronchiektasen wird durch die Leukozytendichte im Sputum, entzündungsfördernde Zytokine (IL-1β, IL-8, TNF-alpha, LTB4 und IL-17) und neutrophile Elastase angezeigt. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) ist ein wichtiges sekundäres Ergebnis. Wir nehmen an, dass eine 12-wöchige Behandlung mit Roflumilast bei Nicht-CF-Bronchiektasen im stabilen Zustand zu Folgendem führen kann: (1) Verringerung des 24-Stunden-Sputumvolumens (primäre Hypothese); (2) Verringerung der Leukozytendichte im Sputum; (3) Verringerung der entzündungsfördernden Zytokine im Sputum (IL-1β, IL-8, TNF-alpha und IL-17) und LTB4; (4) Verringerung der neutrophilen Elastase im Sputum; (5) keine Änderung der bakteriellen Besiedlung und Belastung des Sputums; (6) Verbesserung der HRQoL.