Roflumilast nello studio sulle bronchiectasie non CF (2019)

In uno studio crossover di 4 settimane su 38 pazienti con BPCO, roflumilast 500 μg al giorno ha ridotto significativamente la conta assoluta dei neutrofili nell'espettorato, l'IL-8 e l'elastasi neutrofila rispetto al trattamento con placebo. È interessante notare che il meccanismo dell'infiammazione anti-neutrofila con il trattamento con roflumilast nei pazienti con BPCO è stato recentemente scoperto essere mediato dalla diminuzione dell'attività della prolil endopeptidasi e dell'acetil-prolina-glicina-prolina (AcPGP), fornendo così una chiara plausibilità biologica per l'attività clinica del roflumilast . I benefici clinici del trattamento con roflumilast nella BPCO sono stati successivamente dimostrati in 2 RCT identici che hanno coinvolto 3.096 pazienti con BPCO con grave limitazione del flusso aereo e storia di riacutizzazioni. Il trattamento con roflumilast 500 μg al giorno ha determinato un FEV1 prebroncodilatatore migliore (di 48 ml in 52 settimane) e un tasso inferiore di riacutizzazioni (riduzione del 17%) rispetto al trattamento con placebo. Il beneficio di roflumilast sulla funzione polmonare è stato confermato anche in altri 2 RCT identici tra quei pazienti con BPCO da moderata a grave già trattati con broncodilatatori a lunga durata d'azione (salmeterolo o tiotropio). Il FEV1 medio pre-broncodilatatore è stato significativamente migliorato con roflumilast rispetto al trattamento con placebo per 24 settimane rispettivamente di 49 ml e 80 ml nei pazienti con BPCO già trattati rispettivamente con salmeterolo e tiotropio. Più recentemente, tra i pazienti con BPCO più grave che richiedono una combinazione di ICS/β2 agonisti a lunga durata d'azione, il trattamento con roflumilast per 52 settimane ha ridotto significativamente il tasso di esacerbazioni da moderate a gravi del 13,2% rispetto al gruppo placebo. La sicurezza e gli effetti avversi di roflumilast sono stati ben tollerati, con conseguente approvazione in tutto il mondo (compresa Hong Kong) per l'uso clinico nella BPCO. Gli effetti avversi comuni del trattamento con roflumilast comprendono riduzione del peso (perdita >10% nel 7% dei soggetti), diminuzione dell'appetito (2%), insonnia (2%), cefalea (4%), diarrea (10%) e nausea (5% ).

Il nostro gruppo ha precedentemente intrapreso vari studi clinici nelle bronchiectasie non CF: un trattamento di 4 settimane di fluticasone per via inalatoria (ICS) rispetto al placebo (1), un successivo studio controllato randomizzato di 52 settimane di fluticasone per via inalatoria in 86 pazienti (4) e uno studio separato sull'elastasi dell'espettorato in 30 pazienti (2). Questi supportano la fattibilità di condurre studi clinici simili, come l'attuale proposta, su bronchiectasie non CF nella nostra unità. Per preparare l'attuale proposta di studio, abbiamo condotto uno studio pilota e di fattibilità del trattamento di 4 settimane con roflumilast nelle bronchiectasie non CF in stato stabile con gli esatti criteri di inclusione/esclusione dell'attuale proposta (approvazione HKU/HA HKW IRB n. . UW 17-444) da marzo 2018. Fino a gennaio 2019, abbiamo reclutato con successo 15 soggetti di studio idonei. Il protocollo dello studio iniziale imponeva la dose iniziale di roflumilast a 500 microgrammi al giorno. I primi due soggetti dello studio hanno manifestato effetti collaterali gastrointestinali intollerabili entro 1-2 settimane dal trattamento, che hanno portato all'interruzione prematura del trattamento. È stato approvato un protocollo di studio modificato (approvazione HKU/HA HKW IRB del 24 luglio 2018) che ha consentito una dose iniziale inferiore di 250 microgrammi al giorno, che è in linea con l'attuale prescrizione raccomandata nei pazienti con BPCO. Nove dei successivi 13 soggetti (inclusi gli ultimi 8 soggetti consecutivamente) sono stati in grado di completare il trattamento con roflumilast 250 microgrammi al giorno per un totale di 4 settimane, con tossicità inferiori al grado 1. Le caratteristiche dei nove soggetti dello studio per protocollo includono: M:F=4:5, età di 69,9 ± 9,1 anni (media ± DS) e volume di espettorato nelle 24 ore al basale di 30,00 ± 26,93 ml (per tutti i 15 soggetti: 27,47 ± 22,59ml). I risultati preliminari hanno mostrato un cambiamento insignificante nel volume dell'espettorato e una tendenza alla riduzione dell'IL-1β nell'espettorato (pre vs post trattamento: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). Ciò indica un possibile effetto antinfiammatorio del roflumilast nelle bronchiectasie non CF con sole 4 settimane di trattamento, sebbene questo progetto pilota fosse destinato a uno studio di fattibilità e non fosse potenziato per rilevare cambiamenti significativi. Il vero beneficio richiederà probabilmente una durata più lunga del trattamento (proponendo quindi 12 settimane in questo studio) con una dimensione del campione sufficiente.

Questo studio mira a indagare l'effetto del trattamento di 12 settimane con roflumilast sull'infiammazione delle vie aeree neutrofile nelle bronchiectasie non CF in stato stabile. L'outcome primario è il volume dell'espettorato nelle 24 ore. L'entità dell'infiammazione delle vie aeree nelle bronchiectasie non CF è indicata dalla densità leucocitaria dell'espettorato, dalle citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 e IL-17) e dall'elastasi neutrofila. La qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è un risultato secondario chiave. Ipotizziamo che il trattamento di 12 settimane con roflumilast nelle bronchiectasie non CF in stato stabile possa comportare: (1) riduzione del volume dell'espettorato nelle 24 ore (ipotesi primaria); (2) riduzione della densità dei leucociti nell'espettorato; (3) riduzione delle citochine pro-infiammatorie dell'espettorato (IL-1β, IL-8, TNF-alfa e IL-17) e LTB4; (4) riduzione dell'elastasi neutrofila nell'espettorato; (5) nessun cambiamento nella colonizzazione e nella carica batterica dell'espettorato; (6) miglioramento della HRQoL.