Roflumilast in niet-CF bronchiëctasie-onderzoek (2019)

In een 4 weken durend cross-overonderzoek bij 38 patiënten met COPD verminderde roflumilast 500 μg per dag significant het absolute aantal neutrofielen in het sputum, IL-8 en neutrofiel elastase in vergelijking met placebobehandeling. Interessant is dat onlangs is ontdekt dat het mechanisme van antineutrofiele ontsteking bij behandeling met roflumilast bij patiënten met COPD wordt gemedieerd door afnemende prolyl-endopeptidase-activiteit en acetyl-proline-glycine-proline (AcPGP), waardoor een duidelijke biologische plausibiliteit voor klinische activiteit van roflumilast wordt verkregen. . De klinische voordelen van behandeling met roflumilast bij COPD werden vervolgens aangetoond in 2 identieke RCT's met 3.096 COPD-patiënten met ernstige luchtwegbeperking en voorgeschiedenis van exacerbaties. Behandeling met roflumilast 500 µg per dag resulteerde in een betere prebronchusverwijdende FEV1 (met 48 ml in 52 weken) en een lager aantal exacerbaties (vermindering met 17%) in vergelijking met placebobehandeling. Het voordeel van roflumilast op de longfunctie is ook bevestigd in nog eens 2 identieke RCT's bij patiënten met matige tot ernstige COPD die al werden behandeld met langwerkende luchtwegverwijders (salmeterol of tiotropium). De gemiddelde pre-bronchusverwijdende FEV1 was significant verbeterd met roflumilast in vergelijking met placebobehandeling gedurende 24 weken met respectievelijk 49 ml en 80 ml bij patiënten met COPD die al werden behandeld met respectievelijk salmeterol en tiotropium. Meer recentelijk, bij patiënten met ernstiger COPD die een combinatie van ICS/langwerkende β2-agonist nodig hadden, verminderde behandeling met roflumilast gedurende 52 weken significant het aantal matige tot ernstige exacerbaties met 13,2% in vergelijking met de placebogroep. De veiligheid en nadelige effecten van roflumilast zijn goed verdragen, resulterend in wereldwijde (inclusief Hong Kong) goedkeuring voor klinisch gebruik bij COPD. De vaak voorkomende bijwerkingen van de behandeling met roflumilast zijn onder meer gewichtsvermindering (>10% verlies bij 7% proefpersonen), verminderde eetlust (2%), slapeloosheid (2%), hoofdpijn (4%), diarree (10%) en misselijkheid (5% ).

Onze groep is eerder begonnen aan verschillende klinische onderzoeken naar niet-CF-bronchiëctasie: een behandeling van 4 weken met geïnhaleerd fluticason (ICS) in vergelijking met placebo (1), een daaropvolgende gerandomiseerde gecontroleerde studie van 52 weken met geïnhaleerd fluticason bij 86 patiënten (4) , en een afzonderlijk onderzoek naar sputum-elastase bij 30 patiënten (2). Deze ondersteunen de haalbaarheid van het uitvoeren van soortgelijke klinische onderzoeken, zoals het huidige voorstel, op niet-CF-bronchiëctasie in onze eenheid. Ter voorbereiding op het huidige onderzoeksvoorstel hebben we een pilot- en haalbaarheidsstudie uitgevoerd van een behandeling van 4 weken met roflumilast bij niet-CF-bronchiëctasie in stabiele toestand met de exacte opname-/uitsluitingscriteria als het huidige voorstel (HKU/HA HKW IRB-goedkeuring nr. . UW 17-444) sinds maart 2018. Tot januari 2019 hebben we met succes 15 in aanmerking komende proefpersonen geworven. Het initiële studieprotocol verplichtte de startdosering roflumilast van 500 microgram per dag. De eerste twee proefpersonen ondervonden onaanvaardbare gastro-intestinale bijwerkingen binnen 1-2 weken behandeling, wat leidde tot voortijdige stopzetting van de behandeling. Een aangepast studieprotocol (HKU/HA HKW IRB-goedkeuring van 24 juli 2018) werd goedgekeurd dat een lagere aanvangsdosis van 250 microgram per dag mogelijk maakte, wat in overeenstemming is met het huidige aanbevolen recept voor COPD-patiënten. Negen van de daaropvolgende 13 proefpersonen (inclusief de meest recente 8 achtereenvolgens proefpersonen) waren in staat om de dagelijkse behandeling met roflumilast 250 microgram gedurende in totaal 4 weken te voltooien, met minder dan graad 1 toxiciteiten. De kenmerken van de negen proefpersonen volgens het protocol omvatten: M:F=4:5, leeftijd van 69,9 ± 9,1 jaar (gemiddelde ± SD) en baseline 24-uurs sputumvolume van 30,00 ± 26,93 ml (voor alle 15 proefpersonen: 27,47 ± 22,59ml). De voorlopige resultaten toonden een onbeduidende verandering in het sputumvolume en een trend van verminderd sputum IL-1β (vóór versus na de behandeling: 10,84 versus 2,63 ng/ml, p=0,102). Dit duidt op een mogelijk ontstekingsremmend effect van roflumilast bij non-CF bronchiëctasie met slechts 4 weken behandeling, hoewel deze pilot bedoeld was voor een haalbaarheidsstudie en niet geschikt was om significante veranderingen te detecteren. Het echte voordeel zal waarschijnlijk een langere behandelingsduur vereisen (waardoor in dit onderzoek 12 weken wordt voorgesteld) met voldoende steekproefomvang.

Deze studie heeft tot doel het effect te onderzoeken van een behandeling van 12 weken met roflumilast op neutrofiele luchtwegontsteking bij stabiele niet-CF-bronchiëctasie. De primaire uitkomstmaat is 24-uurs sputumvolume. De mate van luchtwegontsteking bij niet-CF-bronchiëctasie wordt aangegeven door sputumleukocytendichtheid, pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-8, TNF-alpha, LTB4 en IL-17) en neutrofiele elastase. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) is een belangrijk secundair resultaat. Onze hypothese is dat een behandeling van 12 weken met roflumilast bij niet-CF-bronchiëctasie in stabiele toestand kan resulteren in: (1) vermindering van het 24-uurs sputumvolume (primaire hypothese); (2) vermindering van de dichtheid van leukocyten in het sputum; (3) vermindering van sputum pro-inflammatoire cytokines (IL-1β, IL-8, TNF-alpha en IL-17) en LTB4; (4) vermindering van sputum neutrofiele elastase; (5) geen verandering in bacteriële kolonisatie en belasting van sputum; (6) verbetering van HRQoL.