Roflumilast ve studii Bronchiektázie bez CF (2019)

Ve 4týdenní zkřížené studii u 38 pacientů s CHOPN roflumilast v dávce 500 μg denně významně snížil absolutní počet neutrofilů ve sputu, IL-8 a neutrofilní elastázu ve srovnání s léčbou placebem. Je zajímavé, že nedávno bylo zjištěno, že mechanismus antineutrofilního zánětu při léčbě roflumilastem u pacientů s CHOPN je zprostředkován snížením aktivity prolyl endopeptidázy a acetyl-prolin-glycin-prolinu (AcPGP), což poskytuje jasnou biologickou věrohodnost pro klinickou aktivitu roflumilastu . Klinické přínosy léčby roflumilastem u CHOPN byly následně prokázány ve 2 identických RCT zahrnujících 3 096 pacientů s CHOPN se závažným omezením průtoku vzduchu a anamnézou exacerbací. Léčba roflumilastem 500 μg denně vedla ve srovnání s léčbou placebem k lepší prebronchodilatační FEV1 (o 48 ml za 52 týdnů) a nižší četnosti exacerbací (snížení o 17 %). Přínos roflumilastu na plicní funkce byl potvrzen také v dalších 2 identických RCT u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří již byli léčeni dlouhodobě působícími bronchodilatancii (salmeterol nebo tiotropium). Průměrná hodnota FEV1 před bronchodilatací byla významně zlepšena roflumilastem ve srovnání s léčbou placebem po dobu 24 týdnů o 49 ml a 80 ml u pacientů s CHOPN již léčených salmeterolem a tiotropiem. Nedávno u pacientů s těžší CHOPN vyžadujících kombinaci IKS/dlouhodobě působícího β2 agonisty léčba roflumilastem po dobu 52 týdnů významně snížila výskyt středně těžkých až těžkých exacerbací o 13,2 % ve srovnání se skupinou s placebem. Bezpečnost a nežádoucí účinky roflumilastu byly dobře tolerovány, což vedlo k celosvětovému (včetně Hong Kongu) schválení pro klinické použití u CHOPN. Mezi běžné nežádoucí účinky léčby roflumilastem patří snížení hmotnosti (>10% ztráta u 7% subjektů), snížená chuť k jídlu (2%), nespavost (2%), bolest hlavy (4%), průjem (10%) a nevolnost (5% ).

Naše skupina se již dříve pustila do různých klinických studií u non-CF bronchiektázie: 4týdenní léčba inhalačním flutikasonem (ICS) ve srovnání s placebem (1), následná 52týdenní randomizovaná kontrolovaná studie s inhalačním flutikasonem u 86 pacientů (4) a samostatná studie o elastáze ve sputu u 30 pacientů (2). Ty podporují proveditelnost provádění podobných klinických studií, jako je současný návrh, na bronchiektázii bez CF na našem oddělení. Abychom se připravili na současný návrh studie, provedli jsme pilotní studii a studii proveditelnosti 4týdenní léčby roflumilastu ve stabilním stavu non-CF bronchiektázie s přesnými kritérii pro zařazení/vyloučení jako stávající návrh (schválení HKU/HA HKW IRB č. . UW 17-444) od března 2018. Do ledna 2019 jsme úspěšně získali 15 způsobilých studijních předmětů. Původní protokol studie nařizoval počáteční dávku roflumilastu 500 mikrogramů denně. První dva subjekty studie zaznamenaly netolerovatelné gastrointestinální vedlejší účinky během 1-2 týdnů léčby, což vedlo k předčasnému ukončení léčby. Byl schválen upravený protokol studie (schválení HKU/HA HKW IRB ze dne 24. července 2018), který umožňoval nižší zahajovací dávku 250 mikrogramů denně, což je v souladu se současným doporučeným předpisem u pacientů s CHOPN. Devět z následných 13 subjektů (včetně posledních 8 subjektů po sobě) bylo schopno dokončit léčbu roflumilastem 250 mikrogramů denně po dobu celkem 4 týdnů, s toxicitou nižší než 1. stupně. Charakteristiky devíti subjektů studie podle protokolu zahrnují: M:F=4:5, věk 69,9 ± 9,1 let (průměr ± SD) a výchozí 24hodinový objem sputa 30,00 ± 26,93 ml (pro všech 15 subjektů: 27,47 ± 22,59 ml). Předběžné výsledky ukázaly nevýznamnou změnu objemu sputa a trend snížení IL-1β ve sputu (před vs. po léčbě: 10,84 vs 2,63 ng/ml, p=0,102). To ukazuje na možný protizánětlivý účinek roflumilastu u non-CF bronchiektázie s pouhými 4 týdny léčby, ačkoli tento pilotní projekt byl určen pro studii proveditelnosti a nebyl schopen detekovat významnou změnu. Skutečný přínos bude pravděpodobně vyžadovat delší trvání léčby (v této studii je tedy navrženo 12 týdnů) s dostatečnou velikostí vzorku.

Tato studie si klade za cíl prozkoumat účinek 12týdenní léčby roflumilastem na neutrofilní zánět dýchacích cest u stabilních bronchiektázií bez CF. Primárním výsledným měřítkem je 24hodinový objem sputa. Rozsah zánětu dýchacích cest u non-CF bronchiektázie je indikován hustotou leukocytů ve sputu, prozánětlivými cytokiny (IL-1β, IL-8, TNF-alfa, LTB4 a IL-17) a neutrofilní elastázou. Kvalita života související se zdravím (HRQoL) je klíčovým sekundárním výsledkem. Předpokládáme, že 12týdenní léčba roflumilastu u stabilních non-CF bronchiektázií může vést k: (1) snížení 24hodinového objemu sputa (primární hypotéza); (2) snížení hustoty leukocytů ve sputu; (3) snížení prozánětlivých cytokinů ve sputu (IL-lp, IL-8, TNF-alfa a IL-17) a LTB4; (4) snížení neutrofilní elastázy ve sputu; (5) žádná změna v bakteriální kolonizaci a zatížení sputa; (6) zlepšení HRQoL.