Roflumilast dans l'étude sur la bronchectasie non FK (2019)

Dans une étude croisée de 4 semaines chez 38 patients atteints de MPOC, le roflumilast 500 μg par jour a réduit de manière significative le nombre absolu de neutrophiles dans les expectorations, l'IL-8 et l'élastase des neutrophiles par rapport au traitement par placebo. Il est intéressant de noter que le mécanisme de l'inflammation anti-neutrophilique avec le traitement au roflumilast chez les patients atteints de BPCO s'est récemment avéré être médié par la diminution de l'activité de la prolyl endopeptidase et de l'acétyl-proline-glycine-proline (AcPGP), fournissant ainsi une plausibilité biologique claire pour l'activité clinique du roflumilast . Les avantages cliniques du traitement par roflumilast dans la MPOC ont ensuite été démontrés dans 2 ECR identiques impliquant 3 096 patients atteints de MPOC ayant une limitation sévère du débit d'air et des antécédents d'exacerbations. Le traitement par roflumilast 500 μg par jour a entraîné un meilleur VEMS avant bronchodilatateur (de 48 ml en 52 semaines) et un taux d'exacerbations plus faible (réduction de 17 %) par rapport au traitement par placebo. Le bénéfice du roflumilast sur la fonction pulmonaire a également été confirmé dans 2 autres ECR identiques chez des patients atteints de BPCO modérée à sévère déjà traités par des bronchodilatateurs à longue durée d'action (salmétérol ou tiotropium). Le VEMS moyen pré-bronchodilatateur a été significativement amélioré avec le roflumilast par rapport au traitement placebo pendant 24 semaines de 49 ml et 80 ml respectivement chez les patients atteints de BPCO déjà traités respectivement par le salmétérol et le tiotropium. Plus récemment, chez les patients atteints de BPCO plus sévère nécessitant une combinaison CSI/agoniste β2 à longue durée d'action, le traitement par roflumilast pendant 52 semaines a réduit de manière significative le taux d'exacerbations modérées à sévères de 13,2 % par rapport au groupe placebo. L'innocuité et les effets indésirables du roflumilast ont été bien tolérés, ce qui a donné lieu à une approbation mondiale (y compris à Hong Kong) pour une utilisation clinique dans la BPCO. Les effets indésirables courants du traitement au roflumilast comprennent une perte de poids (>10 % de perte chez 7 % des sujets), une diminution de l'appétit (2 %), de l'insomnie (2 %), des maux de tête (4 %), de la diarrhée (10 %) et des nausées (5 % ).

Notre groupe s'est déjà lancé dans diverses études cliniques sur la bronchectasie non FK : un traitement de 4 semaines de fluticasone inhalée (CSI) par rapport à un placebo (1), un essai contrôlé randomisé ultérieur de 52 semaines de fluticasone inhalée chez 86 patients (4) , et une étude distincte sur l'élastase des expectorations chez 30 patients (2). Ceux-ci soutiennent la faisabilité de mener des essais cliniques similaires, comme la proposition actuelle, sur la bronchectasie non FK dans notre unité. Pour préparer la proposition d'étude actuelle, nous avons mené une étude pilote et de faisabilité du traitement de 4 semaines de roflumilast dans la bronchectasie non FK à l'état stable avec les critères d'inclusion/exclusion exacts comme la proposition actuelle (approbation HKU/HA HKW IRB no . UW 17-444) depuis mars 2018. Jusqu'en janvier 2019, nous avons recruté avec succès 15 sujets d'étude éligibles. Le protocole d'étude initial imposait la dose initiale de roflumilast à 500 microgrammes par jour. Les deux premiers sujets de l'étude ont présenté des effets secondaires gastro-intestinaux intolérables dans les 1 à 2 semaines suivant le traitement, entraînant l'arrêt prématuré du traitement. Un protocole d'étude modifié (approbation HKU/HA HKW IRB datée du 24 juillet 2018) a été approuvé, autorisant une dose initiale inférieure de 250 microgrammes par jour, ce qui est conforme à la prescription actuellement recommandée chez les patients atteints de BPCO. Neuf des 13 sujets suivants (y compris les 8 sujets les plus récents consécutivement) ont pu terminer le traitement quotidien de 250 microgrammes de roflumilast pendant un total de 4 semaines, avec des toxicités inférieures au grade 1. Les caractéristiques des neuf sujets de l'étude per-protocole comprennent : M:F=4:5, âge de 69,9 ± 9,1 ans (moyenne ± SD) et volume initial d'expectoration sur 24 h de 30,00 ± 26,93 ml (pour les 15 sujets : 27,47 ± 22,59 ml). Les résultats préliminaires ont montré un changement insignifiant du volume des expectorations et une tendance à la réduction de l'IL-1β des expectorations (avant vs après traitement : 10,84 vs 2,63 ng/ml, p = 0,102). Cela indique un effet anti-inflammatoire possible du roflumilast dans la bronchectasie non FK avec seulement 4 semaines de traitement, bien que ce projet pilote ait été destiné à une étude de faisabilité et n'ait pas été conçu pour détecter des changements significatifs. Le véritable avantage nécessitera probablement une durée de traitement plus longue (proposant ainsi 12 semaines dans cette étude) avec une taille d'échantillon suffisante.

Cette étude vise à étudier l'effet d'un traitement de 12 semaines avec le roflumilast sur l'inflammation des voies respiratoires neutrophiles dans la bronchectasie non FK à l'état stable. Le critère de jugement principal est le volume des expectorations sur 24 h. L'étendue de l'inflammation des voies respiratoires dans la bronchectasie non FK est indiquée par la densité leucocytaire des expectorations, les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-8, TNF-alpha, LTB4 et IL-17) et l'élastase des neutrophiles. La qualité de vie liée à la santé (HRQoL) est un résultat secondaire clé. Nous émettons l'hypothèse qu'un traitement de 12 semaines de roflumilast dans la bronchectasie non FK à l'état stable peut entraîner : (1) une réduction du volume des expectorations sur 24 h (hypothèse principale) ; (2) réduction de la densité leucocytaire des expectorations; (3) réduction des cytokines pro-inflammatoires des expectorations (IL-1β, IL-8, TNF-alpha et IL-17) et LTB4 ; (4) réduction de l'élastase des neutrophiles dans les expectorations; (5) aucun changement dans la colonisation et la charge bactériennes des expectorations ; (6) amélioration de la QVLS.