儿童和青年复发性或进展性高级别胶质瘤手术前后的免疫疗法
在患有复发性或进展性高级别胶质瘤 (HGG) 的儿童和年轻人中进行新辅助检查点抑制后联合辅助检查点抑制的随机、双盲、先导试验
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 测量新辅助纳武单抗和安慰剂、易普利姆玛和安慰剂，以及纳武利尤单抗和易普利姆玛对患有复发或进展性高级别胶质瘤 (HGG) 的儿童和年轻人给药后肿瘤微环境细胞周期相关遗传特征的相对变化与一组存档的未经治疗的复发性儿科 HGG 样本相比。
二。 表征新辅助纳武单抗和安慰剂、新辅助易普利姆玛和安慰剂，以及新辅助易普利姆玛和纳武单抗继之以辅助易普利姆玛和纳武单抗治疗患有复发性或进展性 HGG 的儿童和年轻人的安全性和耐受性。
次要目标：
I. 确定接受新辅助纳武单抗和安慰剂、易普利姆玛和安慰剂，或纳武单抗和易普利姆玛继之辅助纳武单抗和易普利姆玛治疗的复发性或进展性 HGG 儿童和年轻人的 6 个月和 12 个月总生存期 (OS)。
二。 确定接受纳武单抗和安慰剂新辅助治疗、易普利姆玛和安慰剂治疗或纳武单抗和易普利姆玛继之辅助纳武单抗和易普利姆玛治疗的复发或进展性 HGG 儿童和年轻人的 6 个月和 12 个月无进展生存期 (PFS)。
探索目标：
I. 与存档的未治疗复发性儿童相比，在患有复发性或进展性 HGG 的儿童和年轻人中新辅助纳武单抗和安慰剂、易普利姆玛和安慰剂，或纳武利尤单抗和易普利姆玛给药后，测量肿瘤微环境中干扰素γ相关基因特征的相对变化HGG 样品。
二。 探索干扰素-γ相关基因特征、细胞周期相关基因特征和浸润性 T 淋巴细胞 (TIL) 密度和克隆性与每个治疗组临床反应的相关性。
三、 比较新辅助纳武单抗和安慰剂与新辅助易普利姆玛和安慰剂，以及新辅助纳武单抗和易普利姆玛在患有复发性或进展性 HGG 的儿童和年轻人中的给药后 TIL 密度。
四、 评估接受新辅助纳武单抗和安慰剂、新辅助易普利姆玛和安慰剂，或新辅助易普利姆玛和纳武单抗继之以辅助易普利姆玛和纳武单抗治疗的复发或进展性 HGG 儿童和年轻人的客观缓解率 (ORR)。
V. 评估高级磁共振成像 (MRI) 参数（扩散加权成像 (DWI) 上的表观扩散系数 (ADC)、动态磁敏感对比 (DSC) 灌注 MRI 上的相对脑血容量 (rCBV)、预对比T1 加权图像上的 T1 缩短，和/或磁化转移比与 pH 加权胺化学交换饱和转移 (CEST)-回波平面成像 (EPI) 和肿瘤和外周血免疫反应的不对称分析 (MTRasym)。
六。 在患有复发性或进展性 HGG 的儿童和年轻人中测量外周 T 细胞反应和新辅助纳武单抗和安慰剂、易普利姆玛和安慰剂，或纳武单抗和易普利姆玛给药后的相对变化。
七。 通过免疫组织化学测量新辅助纳武单抗和安慰剂、新辅助易普利姆玛和安慰剂或新辅助易普利姆玛和纳武单抗后复发或进展性 HGG 的儿童和年轻人的 PD-1 和 PDL-1 表达，并评估三组之间的差异以及在每组和存档的未治疗复发性儿科 HGG 样本之间。
八。 探讨肿瘤突变负荷与接受新辅助纳武单抗和安慰剂、新辅助易普利姆玛和安慰剂，或新辅助易普利姆玛和纳武单抗后继之以辅助易普利姆玛和纳武单抗治疗的复发或进展性 HGG 儿童和年轻人的临床反应的相关性。
九。 评估接受新辅助纳武单抗和安慰剂、新辅助易普利姆玛和安慰剂，或新辅助易普利姆玛和纳武单抗继之辅助易普利姆玛和纳武单抗治疗的复发或进展性 HGG 儿童和年轻人的生活质量 (QOL) 和认知测量。
大纲：患者被随机分配到 3 组中的 1 组。
A组：
NEOADJUVANT：患者在接受标准护理手术切除前 14 天接受 nivolumab 静脉注射 (IV) 超过 30 分钟和安慰剂 IV 超过 30 分钟。
辅助联合输注：手术恢复后（术后不超过 35 天），患者在第 1 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟和 ipilimumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗最多 3 个周期。
辅助维持：完成联合输注后，患者在第 1 天和第 15 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
B组：
NEOADJUVANT：患者在接受标准护理手术切除前 14 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟和 ipilimumab IV 超过 30 分钟。
辅助联合输注：手术恢复后（术后不超过 35 天），患者在第 1 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟和 ipilimumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗最多 3 个周期。
辅助维持：完成联合输注后，患者在第 1 天和第 15 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
C组：
NEOADJUVANT：患者在接受标准护理手术切除前 14 天接受安慰剂 IV 超过 30 分钟和 ipilimumab IV 超过 30 分钟。
辅助联合输注：手术恢复后（术后不超过 35 天），患者在第 1 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟和 ipilimumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗最多 3 个周期。
辅助维持：完成联合输注后，患者在第 1 天和第 15 天接受 nivolumab IV 超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 2 个月随访一次，最长 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
New South Wales
-
Sydney、New South Wales、澳大利亚、1291
- Sydney Children's Hospital
-
Westmead、New South Wales、澳大利亚、2152
- The Children's Hospital at Westmead
-
-
Queensland
-
South Brisbane、Queensland、澳大利亚、4101
- Queensland Children's Hospital
-
-
South Australia
-
North Adelaide、South Australia、澳大利亚、5006
- Women's and Children's Hospital
-
-
Victoria
-
Parkville、Victoria、澳大利亚、3052
- Royal Children's Hospital
-
-
Western Australia
-
Perth、Western Australia、澳大利亚、6009
- Perth Children's' Hospital
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham、Alabama、美国、35233
- University of Alabama at Birmingham, Children's of Alabama
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital of Los Angeles
-
San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital
-
San Francisco、California、美国、94115
- University of California, San Francisco
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C.、District of Columbia、美国、20310
- Children's National Hospital
-
-
Florida
-
Gainesville、Florida、美国、32611
- University of Florida
-
-
Indiana
-
Indianapolis、Indiana、美国、46202
- Riley Children's Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber Cancer Institute
-
-
Missouri
-
St Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University St. Louis
-
-
New Jersey
-
Hackensack、New Jersey、美国、07601
- Hackensack Meridian Children's Health at Joseph M. Sanzari Children's Hospital
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27705
- Duke Children's Hospital & Health Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84113
- University of Utah
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患有复发性或进展性高级别神经胶质瘤 (HGG)（世界卫生组织 (WHO) III 级或 IV 级）且适合手术肿瘤切除术的参与者将参加本试验
- 除非另有说明，否则所有评估都应在注册后 14 天内进行。 参与者及其法定父母/监护人必须彻底了解研究的所有方面，包括研究访问时间表和所需的评估以及知情同意的所有监管要求。 必须在注册前从参与者和合法父母/监护人处获得书面知情同意书
- 有过经组织学证实的世界卫生组织 III 级或 IV 级 HGG 治疗史。 既往一线放疗和/或化疗
- 通过 MRI 扫描有疾病复发或进展的证据
- 参加者必须是适合手术切除的医学候选人。 手术切除的目的是将细胞减灭术和肿瘤减灭术作为标准治疗的一部分，并为研究组织终点收集至少 100 毫克的肿瘤组织
- 手术的主要目标必须是细胞减灭术，而不仅仅是诊断性活检
- 年龄：参加者在入学时必须大于 6 个月且小于 22 岁
- Karnofsky >= 50 对于参与者 > 16 岁，Lansky >= 50 对于参与者 =< 16 岁。 由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的参与者将被视为可以走动，以评估绩效分数
- 患有神经功能缺损的患者在入组前应至少稳定 1 周（使用稳定或逐渐减量的类固醇）。 详细的基线神经系统检查应清楚地记录患者在参加研究时的神经系统状态。
既往治疗：参与者必须已从所有既往抗癌治疗的急性毒性作用中完全康复，并且必须在入组前达到以下既往抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在要求的时间范围之后，定义的资格标准得到满足，例如 血细胞计数标准，患者被认为已充分康复
- 细胞毒性化学疗法或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物。 最后一次细胞毒性或骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）
- 从完成放射治疗到注册至少间隔 12 周，除非有明确的肿瘤进展组织学确认
造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 pegfilgrastim）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知发生不良事件 (AE) 的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
- 在研究注册前 ≥ 7 天，或超过已知 AE 发生的时间，最后一次服用生物制剂（抗肿瘤药物）。
- 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或绝对中性粒细胞计数 [ANC] 计数无关）：最后一次给药后至少 7 天
- 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天
- 抗体：>= 21 天必须从输注最后一剂抗体后过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
- 从之前接触 PD-1 或 PD-L1 抑制剂开始至少间隔 12 周。
- 参与者之前不得接触过 CTLA4 抑制剂。
干细胞输注（有或没有全身照射 (TBI)）：
- 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 42 天
- 参与者必须愿意在接受研究治疗时放弃除研究定义的治疗外的细胞毒性抗肿瘤治疗
器官功能要求：
- 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
- 血小板计数 >= 100,000/mm^3
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐，如下所示：
- 年龄：最大血清肌酐 (mg/dL)
- 6 个月至 < 3 岁：0.6（男性和女性）
- 3 至 < 6 岁：0.8（男性和女性）
- 6 至 < 10 岁：1 名（男性和女性）
- 10 至 < 13 岁：1.2（男性和女性）
- 13 至 < 16 岁：1.5（男性），1.4（女性）
- >= 16 岁：1.7（男），1.4（女）
- 胆红素（结合和未结合的总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)（吉尔伯特综合征参与者除外，他们的总胆红素水平必须 < 3.0
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3.0 x ULN
- 血清白蛋白 >= 2
- 妊娠：nivolumab 和 ipilimumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性必须同意在研究开始之前、研究参与期间和治疗完成后 5 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
- 注册前 28 天内进行 MRI 检查。
排除标准：
- 当前或计划参与研究药物的研究或使用研究设备。
- 有免疫缺陷的诊断。
- 肿瘤主要位于脑干或脊髓。
- 存在弥漫性软脑膜疾病或播散性/多病灶疾病，或颅外疾病。
- 注册后六个月内除抗肿瘤化疗或全身性皮质类固醇外，接受过全身免疫抑制治疗（如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）。
- 在研究治疗开始后的 14 天内，患有并发病症的参与者需要使用皮质类固醇（> 0.25 mg/kg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 0.25 mg/kg 每日泼尼松当量。
- 由于持续的质量效应无法逐渐减少类固醇；允许最大地塞米松剂量为 0.1 mg/kg/天（最大 4mg），但最好已停药（允许吸入或局部使用类固醇）。
- 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
- 在注册后的 3 年内患有已知的其他恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 已知对任何研究治疗产品过敏。
具有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
- 注意：必须在当地规定的地点进行 HIV 检测
- 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何先前阳性检测结果表明存在病毒，例如乙型肝炎表面抗原（HBsAg，澳大利亚抗原）阳性或丙型肝炎抗体（抗-HCV）阳性（除非HCV-核糖核酸（ RNA）阴性）。
- 曾接受过同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的参与者。
- 研究者认为可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险、损害参与者接受方案治疗的能力或干扰研究结果解释的任何严重或不受控制的医学障碍。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：新辅助纳武利尤单抗和辅助纳武利尤单抗
新辅助治疗：患者在接受标准护理手术切除前 14 天接受 30 分钟以上的纳武单抗 IV 治疗。 辅助维持：新辅助输注完成后，患者在第 1 天和第 15 天接受纳武单抗 IV 治疗，时间超过 30 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 |
鉴于IV
其他名称：
辅助研究，亲自或在线提供
其他名称：
辅助研究，亲自或在线提供
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
发生治疗相关不良事件的参与者比例
大体时间：长达 2 年
|
将在整个试验过程中监测不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版中概述的指南，从研究治疗开始直至治疗停止后 2 年或直至研究治疗相关的不良事件解决或返回基线、不良经历（特定术语以及系统器官类别术语）和实验室预定义的变化限制，以及未预先指定为感兴趣事件的生命体征参数将用描述性统计（计数、百分比、均值、标准差等）。
|
长达 2 年
|
|
细胞周期相关遗传特征的百分比变化
大体时间：从筛查到手术就诊（新辅助治疗组）；在复发性高级别胶质瘤 (HGG) 组织采集时（针对存档的未处理样本）
|
与存档的复发儿科 HGG 组相比，将评估新辅助治疗后细胞周期相关遗传特征的百分比变化。
具有高细胞周期基因特征（阳性中值基因集变异分析（GSVA）得分）的参与者数量将被制成表格。
主要分析中涉及的变量将以图形方式进行检查并通过描述性统计进行总结。
|
从筛查到手术就诊（新辅助治疗组）；在复发性高级别胶质瘤 (HGG) 组织采集时（针对存档的未处理样本）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
总体生存率
大体时间：长达 12 个月
|
生存期将在从入组时间到死亡时间的 6 个月和 12 个月时进行评估。
将进行 Kaplan-Meier 生存分析。
将使用双对数变换计算中位数和两侧 95% 置信区间。
|
长达 12 个月
|
|
无进展生存期（PFS）
大体时间：长达 12 个月
|
PFS 定义为从入组时间到疾病进展或死亡的时间。
将进行 Kaplan-Meier 生存分析。
将使用双对数变换计算中位数和两侧 95% 置信区间。
|
长达 12 个月
|
合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Tom Davidson (tdavidson@chla.usc.edu), MD、Children's Hospital Los Angeles
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 190815
- NCI-2020-01502 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- PNOC 019 (其他标识符：University of California, San Francisco)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.