Immunotherapie voor en na chirurgie voor de behandeling van recidiverend of progressief hooggradig glioom bij kinderen en jongvolwassenen

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met recidiverende of progressieve hooggradige gliomen (HGG) (Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad III of graad IV) die in aanmerking komen voor chirurgische tumordebulking zullen worden opgenomen in deze studie
2. Alle beoordelingen moeten plaatsvinden binnen 14 dagen na registratie, tenzij anders vermeld. De deelnemer en hun wettelijke ouder/voogd moeten grondig worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek, inclusief het studiebezoekschema en de vereiste evaluaties en alle wettelijke vereisten voor geïnformeerde toestemming. De schriftelijke geïnformeerde toestemming moet voorafgaand aan de inschrijving worden verkregen van de deelnemer en de wettelijke ouder/voogd
3. Een voorgeschiedenis hebben van eerder behandelde histologisch bevestigde graad III of IV HGG van de Wereldgezondheidsorganisatie. Eerdere eerstelijnsbehandeling met bestraling en/of chemotherapie
4. Bewijs hebben van herhaling of progressie van de ziekte door MRI-scan
5. Deelnemers moeten geschikte medische kandidaten zijn voor chirurgische resectie. De bedoeling van chirurgische resectie is om zowel cytoreductie als tumordebulking mogelijk te maken als onderdeel van de standaardzorg, en om ook minimaal 100 mg tumorweefsel te verzamelen voor de eindpunten van het onderzoeksweefsel
6. Een primair doel van chirurgie moet cytoreductie zijn, en niet alleen op diagnostische biopsie
7. Leeftijd: deelnemers moeten > 6 maanden en < 22 jaar oud zijn op het moment van inschrijving
8. Karnofsky >= 50 voor deelnemers > 16 jaar en Lansky >= 50 voor deelnemers =< 16 jaar. Deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore
9. Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die stabiel zijn gedurende minimaal 1 week voorafgaand aan inschrijving (bij stabiele of afbouwende dosering van steroïden). Een gedetailleerd neurologisch basisonderzoek moet de neurologische status van de patiënt op het moment van inschrijving voor het onderzoek duidelijk documenteren.

10. Voorafgaande therapie: Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de gedefinieerde geschiktheidscriteria wordt voldaan, b.v. criteria voor bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende hersteld te zijn

    • Cytotoxische chemotherapie of andere middelen tegen kanker waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn. Ten minste 21 dagen na de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-urea)
    • Een interval van ten minste 12 weken vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot de registratie, tenzij ondubbelzinnige histologische bevestiging van tumorprogressie is

    • Hematopoietische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat ze bijwerkingen hebben die langer dan 7 dagen na toediening optreden, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarvan bekend is dat bijwerkingen (AE's) optreden. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.

      • Hun laatste dosis biologisch (antineoplastisch middel) ≥7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gehad, of langer dan de tijd waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden.
    • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met verlaagd aantal bloedplaatjes of absoluut aantal neutrofielen [ANC]-tellingen): ten minste 7 dagen na de laatste dosis van het middel
    • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)
    • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
    • Een interval van ten minste 12 weken vanaf eerdere blootstelling aan PD-1- of PD-L1-remmers.
    • Deelnemers mogen niet eerder zijn blootgesteld aan CTLA4-remmers.

    • Stamcelinfusie (met of zonder totale lichaamsbestraling (TBI)):

      • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 42 dagen
11. Deelnemers moeten bereid zijn af te zien van cytotoxische antitumortherapieën, behalve door de studie gedefinieerde therapie, terwijl ze tijdens de studie worden behandeld

12. Vereisten voor orgaanfuncties:

    • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
    • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3

    • Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 OF een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

      • Leeftijd: Maximale serumcreatinine (mg/dL)
      • 6 maanden tot < 3 jaar: 0,6 (mannelijk en vrouwelijk)
      • 3 tot < 6 jaar: 0,8 (mannelijk en vrouwelijk)
      • 6 tot < 10 jaar: 1 (man en vrouw)
      • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (mannelijk en vrouwelijk)
      • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (man), 1,4 (vrouw)
      • >= 16 jaar: 1,7 (man), 1,4 (vrouw)
    • Bilirubine (som van geconjugeerd en ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van < 3,0 moeten hebben
    • Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 3,0 x ULN
    • Serumalbumine >= 2
13. Zwangerschap: De effecten van nivolumab en ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 5 maanden na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
14. MRI binnen 28 dagen voor aanmelding.

Uitsluitingscriteria:

1. Huidige of geplande deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of het gebruik van een onderzoeksapparaat.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie.
3. Heeft de tumor voornamelijk gelokaliseerd in de hersenstam of het ruggenmerg.
4. Heeft aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte of gedissemineerde/multifocale ziekte of extracraniale ziekte.
5. Heeft binnen zes maanden na registratie systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan (zoals methotrexaat, chloroquine, azathioprine, enz.), afgezien van antineoplastische chemotherapie of systemische corticosteroïden.
6. Deelnemers met een gelijktijdige aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 0,25 mg/kg dagelijks prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 0,25 mg/kg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
7. Kan steroïden niet afbouwen vanwege aanhoudend massa-effect; een maximale dosis dexamethason van 0,1 mg/kg/dag is toegestaan ​​(maximaal 4 mg), maar dient bij voorkeur te worden gestaakt (inhalatie of topisch gebruik van steroïden is toegestaan).
8. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis).
9. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 3 jaar na registratie. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
11. Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve niet-infectieuze pneumonitis.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoekstherapieproducten.

14. Heeft een bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

    • OPMERKING: Testen op HIV moeten worden uitgevoerd op locaties waar dit lokaal verplicht is
15. Elk eerder positief testresultaat voor hepatitis B-virus of hepatitis C-virus dat wijst op de aanwezigheid van een virus, bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, Australië-antigeen) positief of hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positief (behalve als HCV-ribonucleïnezuur ( RNA) negatief).
16. Deelnemers die eerder een allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan.
17. Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de deelnemer om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.