Immunothérapie avant et après la chirurgie pour le traitement du gliome de haut grade récurrent ou progressif chez les enfants et les jeunes adultes

Critère d'intégration:

1. Les participants atteints de gliomes de haut grade (HGG) récurrents ou progressifs (grade III ou grade IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)) qui sont candidats à la réduction chirurgicale de la tumeur seront inscrits à cet essai
2. Toutes les évaluations doivent avoir lieu dans les 14 jours suivant l'inscription, sauf indication contraire. Le participant et son parent/tuteur légal doivent être parfaitement informés de tous les aspects de l'étude, y compris le calendrier des visites d'étude, les évaluations requises et toutes les exigences réglementaires en matière de consentement éclairé. Le consentement éclairé écrit doit être obtenu du participant et du parent/tuteur légal avant l'inscription
3. Avoir des antécédents de HGG de grade III ou IV confirmé histologiquement par l'Organisation mondiale de la santé. Traitement antérieur de première ligne avec radiothérapie et/ou chimiothérapie
4. Avoir des preuves de récidive ou de progression de la maladie par IRM
5. Les participants doivent être des candidats médicaux adéquats pour la résection chirurgicale. L'intention de la résection chirurgicale est de permettre à la fois la cytoréduction et la réduction tumorale dans le cadre de la norme de soins, et également de collecter un minimum de 100 mg de tissu tumoral pour les critères d'évaluation des tissus à l'étude
6. Un objectif principal de la chirurgie doit être la cytoréduction, et pas uniquement sur la biopsie diagnostique
7. Âge : Les participants doivent avoir > 6 mois et < 22 ans au moment de l'inscription
8. Karnofsky >= 50 pour les participants > 16 ans et Lansky >= 50 pour les participants =< 16 ans. Les participants qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
9. Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription (avec un dosage stable ou décroissant de stéroïdes). Un examen neurologique détaillé de base doit clairement documenter l'état neurologique du patient au moment de son inscription à l'étude.

10. Traitement antérieur : les participants doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription. Si après le délai requis, les critères d'éligibilité définis sont remplis, par ex. critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate

    • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs. Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive (42 jours si antécédent de nitrosourée)
    • Un intervalle d'au moins 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement, à moins qu'il n'y ait une confirmation histologique sans équivoque de la progression tumorale

    • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour le facteur de croissance à courte durée d'action. Pour les agents dont les événements indésirables connus se sont produits au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables (EI) sont connus pour se produire. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.

      • A reçu sa dernière dose de produit biologique (agent antinéoplasique) ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude, ou au-delà de la période pendant laquelle des EI sont connus.
    • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par ex. non associé à une réduction du nombre de plaquettes ou de numération absolue des neutrophiles [ANC] : au moins 7 jours après la dernière dose d'agent
    • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)
    • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
    • Un intervalle d'au moins 12 semaines à compter de l'exposition antérieure aux inhibiteurs de PD-1 ou PD-L1.
    • Les participants ne doivent pas avoir été préalablement exposés à des inhibiteurs de CTLA4.

    • Perfusion de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI)) :

      • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 42 jours
11. Les participants doivent être disposés à renoncer aux thérapies antitumorales cytotoxiques, à l'exception de la thérapie définie par l'étude, pendant leur traitement dans le cadre de l'étude

12. Exigences fonctionnelles des organes :

    • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3
    • Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3

    • Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 OU une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

      • Âge : Créatinine sérique maximale (mg/dL)
      • 6 mois à < 3 ans : 0,6 (homme et femme)
      • 3 à < 6 ans : 0,8 (homme et femme)
      • 6 à < 10 ans : 1 (homme et femme)
      • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme et femme)
      • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme), 1,4 (femme)
      • >= 16 ans : 1,7 (homme), 1,4 (femme)
    • Bilirubine (somme conjuguée et non conjuguée) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0
    • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x LSN
    • Albumine sérique >= 2
13. Grossesse : les effets du nivolumab et de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 5 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
14. IRM dans les 28 jours précédant l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Participation actuelle ou prévue à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.
2. A un diagnostic d'immunodéficience.
3. A une tumeur principalement localisée au tronc cérébral ou à la moelle épinière.
4. Présente une maladie leptoméningée diffuse ou une maladie disséminée/multifocale ou une maladie extracrânienne.
5. A reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques (tels que le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc.), en dehors de la chimiothérapie anti-néoplasique ou des corticostéroïdes systémiques dans les six mois suivant l'inscription.
6. Participants présentant une affection concomitante nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 0,25 mg/kg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 0,25 mg/kg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
7. Impossible de réduire les stéroïdes en raison de l'effet de masse en cours ; une dose maximale de dexaméthasone de 0,1 mg/kg/jour est autorisée (4 mg maximum), mais de préférence ont été interrompus (l'utilisation de stéroïdes par voie inhalée ou topique est autorisée).
8. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis).
9. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 3 ans suivant l'enregistrement. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
11. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. A une hypersensibilité connue à l'un des produits thérapeutiques à l'étude.

14. A des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

    • REMARQUE : Le test de dépistage du VIH doit être effectué sur les sites où cela est obligatoire localement
15. Tout résultat de test antérieur positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant la présence du virus, p. ARN) négatif).
16. Participants ayant déjà subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
17. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du participant à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.