Immunterapi före och efter operation för behandling av återkommande eller progressivt höggradigt gliom hos barn och unga vuxna

Inklusionskriterier:

1. Deltagare med återkommande eller progressiva höggradiga gliom (HGG) (World Health Organization (WHO) grad III eller grad IV) som är kandidater för kirurgisk tumördebulking kommer att registreras i denna studie
2. Alla bedömningar ska ske inom 14 dagar efter registreringen, om inte annat anges. Deltagaren och deras juridiska förälder/vårdnadshavare måste vara grundligt informerade om alla aspekter av studien, inklusive studiebesöksschemat och nödvändiga utvärderingar och alla lagstadgade krav för informerat samtycke. Det skriftliga informerade samtycket måste inhämtas från deltagaren och juridisk förälder/vårdnadshavare innan registrering
3. Har en historia av tidigare behandlad histologiskt bekräftad World Health Organization grad III eller IV HGG. Tidigare förstahandsbehandling med strålning och/eller kemoterapi
4. Har tecken på återfall eller progression av sjukdomen genom MRT-skanning
5. Deltagarna måste vara lämpliga medicinska kandidater för kirurgisk resektion. Avsikten med kirurgisk resektion är att tillåta både cytoreduktion och tumördebulking som en del av standardvården, och även samla in minst 100 mg tumörvävnad för studievävnadens slutpunkter
6. Ett primärt mål för operationen måste vara cytoreduktion, och inte enbart på diagnostisk biopsi
7. Ålder: Deltagare måste vara > 6 månader och < 22 år vid tidpunkten för registreringen
8. Karnofsky >= 50 för deltagare > 16 år och Lansky >= 50 för deltagare =< 16 år. Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen
9. Patienter med neurologiska brister bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före inskrivning (vid stabil eller avsmalnande dosering av steroider). En detaljerad neurologisk undersökning bör tydligt dokumentera patientens neurologiska status vid tidpunkten för inskrivningen i studien.

10. Tidigare terapi: Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimiperiod från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om efter den erforderliga tidsramen, de definierade behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier anses patienten ha återhämtat sig adekvat

    • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva. Minst 21 dagar efter den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea)
    • Ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till registrering om det inte finns en otvetydig histologisk bekräftelse på tumörprogression

    • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.

      • Hade sin sista dos av biologiskt (antineoplastiskt medel) ≥7 dagar före studieregistreringen, eller efter den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa.
    • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler [ANC]: Minst 7 dagar efter den sista dosen av medlet
    • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter avslutad interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)
    • Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
    • Ett intervall på minst 12 veckor från tidigare exponering för PD-1- eller PD-L1-hämmare.
    • Deltagarna får inte ha fått tidigare exponering för CTLA4-hämmare.

    • Stamcellsinfusion (med eller utan total-body bestrålning (TBI)):

      • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 42 dagar
11. Deltagarna måste vara villiga att avstå från cytotoxiska antitumörterapier förutom studiedefinierad terapi medan de behandlas i studien

12. Organfunktionskrav:

    • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3
    • Trombocytantal >= 100 000/mm^3

    • Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ELLER ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

      • Ålder: Maximalt serumkreatinin (mg/dL)
      • 6 månader till < 3 år: 0,6 (man och kvinna)
      • 3 till < 6 år: 0,8 (man och kvinna)
      • 6 till < 10 år: 1 (man och kvinna)
      • 10 till <13 år: 1,2 (man och kvinna)
      • 13 till <16 år: 1,5 (man), 1,4 (kvinna)
      • >= 16 år: 1,7 (man), 1,4 (kvinna)
    • Bilirubin (summan av konjugerat och okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder (förutom deltagare med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0
    • Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 3,0 x ULN
    • Serumalbumin >= 2
13. Graviditet: Effekterna av nivolumab och ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 5 månader efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
14. MRT inom 28 dagar före registrering.

Exklusions kriterier:

1. Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
2. Har diagnosen immunbrist.
3. Har tumör primärt lokaliserad till hjärnstammen eller ryggmärgen.
4. Har förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller eller spridd/multifokal sjukdom, eller extrakraniell sjukdom.
5. Har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar (som metotrexat, klorokin, azatioprin, etc.), förutom antineoplastisk kemoterapi eller systemiska kortikosteroider inom sex månader efter registrering.
6. Deltagare med ett samtidigt tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 0,25 mg/kg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 0,25 mg/kg daglig prednisonekvivalent är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
7. Kan inte minska steroider på grund av pågående masseffekt; en maximal dexametasondos på 0,1 mg/kg/dag är tillåten (max 4 mg), men har helst avbrutits (inhalerad eller lokal användning av steroider är tillåten).
8. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
9. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter registrering. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
11. Har känd historia av eller några tecken på aktiv icke-infektiös pneumonit.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Har en känd överkänslighet mot någon av studieterapiprodukterna.

14. Har en känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

    • OBS: Testning för hiv måste utföras på platser där det krävs lokalt
15. Alla tidigare positiva testresultat för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar närvaro av virus, t.ex. hepatit B-ytantigen (HBsAg, Australien-antigen) positiv eller hepatit C-antikropp (anti-HCV) positiv (förutom om HCV-ribonukleinsyra ( RNA) negativ).
16. Deltagare som tidigare har genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).
17. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens uppfattning, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra deltagarens förmåga att få protokollbehandling eller störa tolkningen av studieresultaten.