Immunterápia műtét előtt és után a visszatérő vagy progresszív, súlyos glioma kezelésére gyermekeknél és fiatal felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akik visszatérő vagy progresszív, magas fokú gliomában (HGG) (az Egészségügyi Világszervezet (WHO) III. vagy IV. fokozata) szenvednek, és akik műtéti tumoreltávolításra várnak, részt vesznek ebben a vizsgálatban.
2. Valamennyi értékelést a regisztrációt követő 14 napon belül kell elvégezni, kivéve, ha másként jelezzük. A résztvevőt és törvényes szülőjét/gondviselőjét alaposan tájékoztatni kell a vizsgálat minden vonatkozásáról, beleértve a tanulmányutak ütemtervét és a szükséges értékeléseket, valamint a tájékozott hozzájárulásra vonatkozó összes szabályozási követelményt. A beiratkozás előtt be kell szerezni a résztvevő és a törvényes szülő/gondviselő írásos beleegyezését
3. A kórelőzményében korábban kezelt, szövettanilag igazolt, az Egészségügyi Világszervezet III. vagy IV. fokozatú HGG-je szerepel. Korábbi első vonalbeli terápia sugár- és/vagy kemoterápiával
4. Legyen bizonyíték a betegség kiújulására vagy progressziójára MRI-vizsgálattal
5. A résztvevőknek megfelelő orvosjelölteknek kell lenniük a műtéti reszekcióhoz. A sebészi reszekció célja, hogy lehetővé tegye a citoredukciót és a tumor eltávolítását a standard ellátás részeként, valamint legalább 100 mg tumorszövet begyűjtését a vizsgálati szöveti végpontokhoz.
6. A műtét elsődleges célja a citoredukció kell, hogy legyen, és nem kizárólag a diagnosztikai biopszia
7. Életkor: A résztvevőknek 6 hónaposnál idősebbnek és 22 évesnél fiatalabbnak kell lenniük a jelentkezés időpontjában
8. Karnofsky >= 50 a 16 év feletti résztvevők és Lansky >= 50 a résztvevők esetében =< 16 év. Azok a résztvevők, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése céljából.
9. A neurológiai rendellenességben szenvedő betegeknél a kórképnek stabilnak kell lennie legalább 1 hétig a felvétel előtt (a szteroidok állandó vagy csökkenő adagolása mellett). A kiindulási részletes neurológiai vizsgálatnak egyértelműen dokumentálnia kell a beteg neurológiai állapotát a vizsgálatba való felvételkor.

10. Előzetes terápia: A résztvevőknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes terápia akut toxikus hatásaiból, és be kell tartaniuk az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során. Ha az előírt időkeret után a meghatározott alkalmassági feltételek teljesülnek, pl. vérkép alapján a beteg megfelelően felépültnek tekinthető

    • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak. Legalább 21 nappal a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha előzőleg nitrozoureát kapott)
    • A sugárterápia befejezésétől a regisztrációig legalább 12 hetes intervallum, kivéve, ha a tumor progresszióját egyértelműen szövettani igazolják

    • Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. pegfilgrasztim) vagy 7 napig rövid hatású növekedési faktor esetén. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt a mellékhatások (AE) ismertek. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.

      • Az utolsó adag biológiai (neoplasztikus szer) ≥7 nappal a vizsgálati regisztráció előtt, vagy azon az időn túl, amely alatt a mellékhatások előfordulása ismert.
    • Nem ismert mieloszuppresszív rákellenes szerek (pl. nem társul csökkent thrombocytaszámmal vagy abszolút neutrofilszámmal [ANC]): Legalább 7 nappal a szer utolsó adagja után
    • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): >= 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után
    • Antitestek: >= 21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és a korábbi antitest-terápiával összefüggő toxicitást =< 1-ig kell helyreállítani.
    • Legalább 12 hetes intervallum a PD-1 vagy PD-L1 inhibitorokkal való korábbi expozíció között.
    • A résztvevők nem részesülhetnek előzetesen CTLA4-inhibitorokkal.

    • Őssejt-infúzió (teljes test besugárzással (TBI) vagy anélkül):

      • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót is: >= 42 nap
11. A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük lemondani a citotoxikus daganatellenes terápiákról, kivéve a vizsgálat által meghatározott terápiát a vizsgálat alatti kezelés alatt

12. Szervműködési követelmények:

    • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3
    • Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3

    • Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 VAGY szérum kreatinin az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint:

      • Életkor: Maximális szérum kreatinin (mg/dl)
      • 6 hónapostól < 3 éves korig: 0,6 (férfi és nő)
      • 3 és < 6 év között: 0,8 (férfi és nő)
      • 6 és < 10 év között: 1 (férfi és nő)
      • 10–13 év: 1,2 (férfi és nő)
      • 13 és 16 év alatti: 1,5 (férfi), 1,4 (nő)
      • >= 16 év: 1,7 (férfi), 1,4 (nő)
    • Bilirubin (konjugált és nem konjugált értékek összege) = < 1,5-szerese a normál normál felső határának (ULN) az életkor szerint (kivéve a Gilbert-szindrómás résztvevőket, akiknek összbilirubinszintje < 3,0
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = < 3,0 x ULN
    • Szérum albumin >= 2
13. Terhesség: A nivolumab és az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezése után 5 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
14. MRI a regisztrációt megelőző 28 napon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenlegi vagy tervezett részvétel egy vizsgálószer vizsgálatában vagy vizsgálati eszköz használatával.
2. Immunhiány diagnózisa van.
3. A daganat elsősorban az agytörzsben vagy a gerincvelőben lokalizálódik.
4. Diffúz leptomeningealis betegség vagy disszeminált/multifokális betegség vagy extracranialis betegség jelenléte van.
5. A regisztrációt követő hat hónapon belül szisztémás immunszuppresszív kezelésben (például metotrexát, klorokin, azatioprin stb.) részesült, a daganatellenes kemoterápián vagy szisztémás kortikoszteroidokon kívül.
6. Azok a résztvevők, akik egyidejű állapotában szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 0,25 mg/ttkg napi prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a 0,25 mg/ttkg napi prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok.
7. A folyamatos tömeghatás miatt nem lehet csökkenteni a szteroidokat; a dexametazon maximális adagja 0,1 mg/ttkg/nap (legfeljebb 4 mg), de lehetőleg abbahagyták (a szteroidok inhalációs vagy helyi alkalmazása megengedett).
8. Aktív tbc-je (Bacillus tuberculosis) ismert.
9. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényel a regisztrációt követő 3 éven belül. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek.
11. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladásról ismert, vagy annak bármilyen jele van.
12. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Ismert túlérzékenysége a vizsgálati terápiás termékek bármelyikével szemben.

14. Ismert, hogy a kórelőzményében pozitív a humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) tesztje.

    • MEGJEGYZÉS: A HIV-tesztet olyan helyeken kell elvégezni, ahol helyileg kötelező
15. Bármely korábbi pozitív teszteredmény hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra, amely vírus jelenlétét jelzi, pl. hepatitis B felületi antigén (HBsAg, Australia antigén) pozitív, vagy hepatitis C antitest (anti-HCV) pozitív (kivéve, ha HCV-ribonukleinsav ( RNS) negatív).
16. Olyan résztvevők, akiknek korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációja (HSCT) volt.
17. Bármilyen súlyos vagy ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, ronthatja a résztvevő azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését.