Inmunoterapia antes y después de la cirugía para el tratamiento del glioma de alto grado recurrente o progresivo en niños y adultos jóvenes

Criterios de inclusión:

1. Los participantes con gliomas de alto grado (HGG) recurrentes o progresivos (grado III o grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS)) que sean candidatos para la reducción quirúrgica del tumor se inscribirán en este ensayo.
2. Todas las evaluaciones deben ocurrir dentro de los 14 días posteriores al registro, excepto donde se indique lo contrario. El participante y su padre/tutor legal deben estar completamente informados sobre todos los aspectos del estudio, incluido el programa de visitas del estudio y las evaluaciones requeridas y todos los requisitos reglamentarios para el consentimiento informado. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito del participante y del padre/tutor legal antes de la inscripción.
3. Tener antecedentes de HGG de grado III o IV confirmada histológicamente por la Organización Mundial de la Salud previamente tratada. Terapia previa de primera línea con radiación y/o quimioterapia
4. Tener evidencia de recurrencia o progresión de la enfermedad por resonancia magnética
5. Los participantes deben ser candidatos médicos adecuados para la resección quirúrgica. La intención de la resección quirúrgica es permitir tanto la citorreducción como la reducción del tumor como parte de la atención estándar, y también recolectar un mínimo de 100 mg de tejido tumoral para los puntos finales del tejido del estudio.
6. Un objetivo principal de la cirugía debe ser la citorreducción, y no únicamente la biopsia diagnóstica
7. Edad: los participantes deben tener > 6 meses y < 22 años de edad al momento de la inscripción
8. Karnofsky >= 50 para participantes > 16 años y Lansky >= 50 para participantes =< 16 años. Los participantes que no puedan caminar debido a la parálisis, pero que estén en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
9. Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción (con dosis estables o decrecientes de esteroides). Un examen neurológico detallado inicial debe documentar claramente el estado neurológico del paciente en el momento de la inscripción en el estudio.

10. Terapia previa: los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anterior contra el cáncer y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia anterior dirigida contra el cáncer antes de la inscripción. Si después del plazo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad definidos, p. criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

    • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores. Al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
    • Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el registro, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de la progresión del tumor.

    • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos (AA). La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

      • Recibieron su última dosis de biológico (agente antineoplásico) ≥7 días antes del registro en el estudio, o más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los AA.
    • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuento reducido de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [ANC]): Al menos 7 días después de la última dosis del agente
    • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)
    • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
    • Un intervalo de al menos 12 semanas desde la exposición previa a los inhibidores de PD-1 o PD-L1.
    • Los participantes no deben haber recibido exposición previa a los inhibidores de CTLA4.

    • Infusión de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

      • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 42 días
11. Los participantes deben estar dispuestos a renunciar a las terapias antitumorales citotóxicas, excepto la terapia definida por el estudio, mientras reciben tratamiento en el estudio.

12. Requisitos de función de órganos:

    • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3
    • Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3

    • Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 O una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

      • Edad: Creatinina sérica máxima (mg/dL)
      • 6 meses a < 3 años: 0,6 (masculino y femenino)
      • 3 a < 6 años: 0,8 (masculino y femenino)
      • 6 a < 10 años: 1 (masculino y femenino)
      • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino y femenino)
      • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)
      • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)
    • Bilirrubina (suma de conjugada y no conjugada) = < 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0
    • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3,0 x LSN
    • Albúmina sérica >= 2
13. Embarazo: Se desconocen los efectos de nivolumab e ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses después de finalizar la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
14. Resonancia magnética dentro de los 28 días anteriores al registro.

Criterio de exclusión:

1. Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.
2. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
3. Tiene un tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
4. Tiene presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o enfermedad diseminada/multifocal, o enfermedad extracraneal.
5. Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.), además de quimioterapia antineoplásica o corticoides sistémicos dentro de los seis meses posteriores al registro.
6. Participantes con una afección concurrente que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 0,25 mg/kg de equivalente de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 0,25 mg/kg de equivalente diario de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Incapaz de reducir gradualmente los esteroides debido al efecto de masa en curso; se permite una dosis máxima de dexametasona de 0,1 mg/kg/día (máximo 4 mg), pero preferiblemente se han suspendido (se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos).
8. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores al registro. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
11. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los productos de la terapia del estudio.

14. Tiene un historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

    • NOTA: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en sitios donde se exija localmente.
15. Cualquier resultado positivo anterior de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia del virus, por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ácido ribonucleico del VHC ( ARN) negativo).
16. Participantes que hayan tenido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) previo.
17. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del participante para recibir el protocolo de tratamiento o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.