Immunoterapia przed i po operacji w leczeniu nawrotowego lub progresywnego glejaka wysokiego stopnia u dzieci i młodych dorosłych

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy z nawracającymi lub postępującymi glejakami wysokiego stopnia (HGG) (stopień III lub IV według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy są kandydatami do chirurgicznego usunięcia guza, zostaną włączeni do tego badania
2. Wszystkie oceny mają nastąpić w ciągu 14 dni od rejestracji, chyba że zaznaczono inaczej. Uczestnik i jego prawny rodzic/opiekun muszą zostać dokładnie poinformowani o wszystkich aspektach badania, w tym o harmonogramie wizyty studyjnej i wymaganych ocenach oraz o wszystkich wymaganiach prawnych dotyczących świadomej zgody. Przed przystąpieniem do rejestracji należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od uczestnika i prawnego rodzica/opiekuna
3. Mieć historię wcześniej leczonego histologicznie potwierdzonego HGG stopnia III lub IV Światowej Organizacji Zdrowia. Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z radioterapią i/lub chemioterapią
4. Mieć dowód nawrotu lub progresji choroby za pomocą badania MRI
5. Uczestnicy muszą być odpowiednimi kandydatami medycznymi do resekcji chirurgicznej. Celem resekcji chirurgicznej jest umożliwienie zarówno cytoredukcji, jak i zmniejszenia masy guza w ramach standardowej opieki, a także pobranie co najmniej 100 mg tkanki guza do punktów końcowych badanej tkanki
6. Podstawowym celem operacji musi być cytoredukcja, a nie wyłącznie biopsja diagnostyczna
7. Wiek: Uczestnicy muszą mieć > 6 miesięcy i < 22 lata w momencie rejestracji
8. Karnofsky >= 50 dla uczestników > 16 lat i Lansky >= 50 dla uczestników =< 16 lat. Uczestnicy, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników
9. Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem (przy stałym lub zmniejszającym się dawkowaniu steroidów). Wyjściowe szczegółowe badanie neurologiczne powinno jasno dokumentować stan neurologiczny pacjenta w momencie włączenia do badania.

10. Wcześniejsza terapia: Uczestnicy muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem. Jeżeli po wymaganym terminie spełnione zostaną określone kryteria kwalifikowalności, np. kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał w wystarczającym stopniu

    • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne. Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
    • Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rejestracji, chyba że istnieje jednoznaczne potwierdzenie histologiczne progresji nowotworu

    • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane (AE). Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.

      • Przyjęli ostatnią dawkę leku biologicznego (leku przeciwnowotworowego) ≥7 dni przed rejestracją do badania lub poza okresem, w którym znane są zdarzenia niepożądane.
    • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofili [ANC]): co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku
    • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)
    • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
    • Odstęp co najmniej 12 tygodni od wcześniejszej ekspozycji na inhibitory PD-1 lub PD-L1.
    • Uczestnicy nie mogą być wcześniej narażeni na działanie inhibitorów CTLA4.

    • Infuzja komórek macierzystych (z lub bez napromieniania całego ciała (TBI)):

      • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 42 dni
11. Uczestnicy muszą być gotowi zrezygnować z cytotoksycznych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem terapii zdefiniowanej w badaniu, podczas leczenia w ramach badania

12. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

    • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
    • Liczba płytek >= 100 000/mm^3

    • Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 LUB stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

      • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)
      • 6 miesięcy do < 3 lat: 0,6 (mężczyźni i kobiety)
      • 3 do < 6 lat: 0,8 (mężczyźni i kobiety)
      • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna i kobieta)
      • 10 do < 13 lat: 1,2 (mężczyźni i kobiety)
      • 13 do < 16 lat: 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
      • >= 16 lat: 1,7 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
    • Bilirubina (suma skoniugowanej i niezwiązanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć całkowity poziom bilirubiny < 3,0
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3,0 x GGN
    • Albumina surowicy >= 2
13. Ciąża: Nie jest znany wpływ niwolumabu i ipilimumabu na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
14. MRI w ciągu 28 dni przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecny lub planowany udział w badaniu agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.
2. Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
3. Guz zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
4. Występuje rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba rozsiana/wieloogniskowa lub choroba zewnątrzczaszkowa.
5. Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne (takie jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.), oprócz chemioterapii przeciwnowotworowej lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji.
6. Uczestnicy ze współistniejącym schorzeniem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 0,25 mg/kg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce > 0,25 mg/kg dziennie równoważnej prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Nie można zmniejszać sterydów z powodu trwającego efektu masy; dozwolona jest maksymalna dawka deksametazonu wynosząca 0,1 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 4 mg), ale najlepiej jest przerwać leczenie (dozwolone jest stosowanie steroidów wziewnych lub miejscowych).
8. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
9. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rejestracji. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
11. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
13. Ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z badanych produktów terapeutycznych.

14. Ma znaną historię pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

    • UWAGA: Testy na obecność wirusa HIV należy przeprowadzać w miejscach, w których jest to wymagane lokalnie
15. Każdy wcześniejszy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na obecność wirusa, np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) (z wyjątkiem przypadków, gdy kwas rybonukleinowy HCV ( RNA) ujemny).
16. Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).
17. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.