Imunoterapia Antes e Depois da Cirurgia para Tratamento de Glioma de Alto Grau Recorrente ou Progressivo em Crianças e Adultos Jovens

Critério de inclusão:

1. Os participantes com gliomas de alto grau recorrentes ou progressivos (HGG) (Organização Mundial da Saúde (OMS) grau III ou grau IV) que são candidatos à redução cirúrgica do tumor serão incluídos neste estudo
2. Todas as avaliações devem ocorrer dentro de 14 dias após o registro, exceto quando indicado de outra forma. O participante e seus pais/responsáveis ​​legais devem ser completamente informados sobre todos os aspectos do estudo, incluindo o cronograma de visitas do estudo e as avaliações necessárias e todos os requisitos regulamentares para consentimento informado. O consentimento informado por escrito deve ser obtido do participante e dos pais/responsáveis ​​legais antes da inscrição
3. Ter um histórico de HGG grau III ou IV da Organização Mundial da Saúde previamente tratado e confirmado histologicamente. Terapia prévia de primeira linha com radiação e/ou quimioterapia
4. Tem evidência de recorrência ou progressão da doença por ressonância magnética
5. Os participantes devem ser candidatos médicos adequados para ressecção cirúrgica. A intenção da ressecção cirúrgica é permitir a citorredução e a redução do volume do tumor como parte do tratamento padrão e também coletar um mínimo de 100 mg de tecido tumoral para os desfechos de tecido do estudo
6. Um objetivo primário da cirurgia deve ser a citorredução, e não apenas a biópsia diagnóstica
7. Idade: Os participantes devem ter > 6 meses e < 22 anos de idade no momento da inscrição
8. Karnofsky >= 50 para participantes > 16 anos e Lansky >= 50 para participantes =< 16 anos. Os participantes que não puderem andar devido à paralisia, mas que estiverem em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
9. Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição (em dosagem estável ou gradual de esteroides). Um exame neurológico detalhado inicial deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição no estudo.

10. Terapia anterior: os participantes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios de elegibilidade definidos forem atendidos, por ex. critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

    • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores. Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia)
    • Um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o registro, a menos que haja confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor

    • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos (EAs) são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.

      • Tiveram sua última dose de biológico (agente antineoplásico) ≥7 dias antes do registro no estudo ou além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos.
    • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (p. não associado a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): Pelo menos 7 dias após a última dose do agente
    • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)
    • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
    • Um intervalo de pelo menos 12 semanas a partir da exposição anterior a inibidores de PD-1 ou PD-L1.
    • Os participantes não devem ter recebido exposição prévia a inibidores de CTLA4.

    • Infusão de células-tronco (com ou sem irradiação de corpo inteiro (TBI)):

      • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 42 dias
11. Os participantes devem estar dispostos a renunciar às terapias antitumorais citotóxicas, exceto a terapia definida pelo estudo, enquanto estiverem sendo tratados no estudo

12. Requisitos de função do órgão:

    • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3
    • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3

    • Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 OU uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

      • Idade: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)
      • 6 meses a < 3 anos: 0,6 (masculino e feminino)
      • 3 a < 6 anos: 0,8 (masculino e feminino)
      • 6 a < 10 anos: 1 (masculino e feminino)
      • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino e feminino)
      • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)
      • >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
    • Bilirrubina (soma de conjugados e não conjugados) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade (exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0
    • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3,0 x LSN
    • Albumina sérica >= 2
13. Gravidez: Os efeitos de nivolumab e ipilimumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 5 meses após o término da terapia. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
14. ressonância magnética dentro de 28 dias antes do registro.

Critério de exclusão:

1. Participação atual ou planejada em um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação.
2. Tem diagnóstico de imunodeficiência.
3. Tem tumor localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
4. Tem presença de doença leptomeníngea difusa ou doença disseminada/multifocal ou doença extracraniana.
5. Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.), além de quimioterapia antineoplásica ou corticosteroides sistêmicos até seis meses após o registro.
6. Participantes com uma condição concomitante que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 0,25 mg/kg equivalente diário de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 0,25 mg/kg equivalente diário de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
7. Incapaz de diminuir os esteroides devido ao efeito de massa contínuo; uma dose máxima de dexametasona de 0,1 mg/kg/dia é permitida (máximo de 4 mg), mas preferencialmente ter sido descontinuada (uso inalatório ou tópico de esteróides é permitido).
8. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis).
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 3 anos após o registro. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
11. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos terapêuticos do estudo.

14. Tem um histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

    • OBSERVAÇÃO: O teste de HIV deve ser realizado em locais obrigatórios localmente
15. Qualquer resultado de teste positivo anterior para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando a presença do vírus, por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se ácido ribonucléico do HCV ( RNA) negativo).
16. Participantes que tiveram transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).
17. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do participante de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.