Иммунотерапия до и после операции для лечения рецидивирующей или прогрессирующей глиомы высокой степени злокачественности у детей и молодых взрослых

Критерии включения:

1. Участники с рецидивирующими или прогрессирующими глиомами высокой степени злокачественности (HGG) (класс III или IV по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)), которые являются кандидатами на хирургическое удаление опухоли, будут включены в это исследование.
2. Все оценки должны быть проведены в течение 14 дней после регистрации, если не указано иное. Участник и его законный родитель/опекун должны быть тщательно проинформированы обо всех аспектах исследования, включая график учебных визитов и необходимые оценки, а также все нормативные требования для получения информированного согласия. Письменное информированное согласие должно быть получено от участника и законного родителя/опекуна до регистрации.
3. Иметь в анамнезе ранее леченный гистологически подтвержденный HGG III или IV степени по классификации Всемирной организации здравоохранения. Предыдущая терапия первой линии с лучевой и/или химиотерапией
4. Наличие признаков рецидива или прогрессирования заболевания по данным МРТ.
5. Участники должны быть адекватными медицинскими кандидатами на хирургическую резекцию. Цель хирургической резекции состоит в том, чтобы позволить как циторедукцию, так и уменьшение объема опухоли в рамках стандарта лечения, а также собрать минимум 100 мг опухолевой ткани для конечных точек исследования ткани.
6. Основной целью операции должна быть циторедукция, а не только диагностическая биопсия.
7. Возраст: участники должны быть старше 6 месяцев и моложе 22 лет на момент регистрации.
8. Карновски >= 50 для участников > 16 лет и Лански >= 50 для участников = < 16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки результатов.
9. Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование (при стабильном или постепенном снижении дозы стероидов). Базовый подробный неврологический осмотр должен четко документировать неврологический статус пациента на момент включения в исследование.

10. Предварительная терапия: участники должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до регистрации. Если по истечении требуемого периода времени определенные критерии приемлемости соблюдены, например. критерии анализа крови, считается, что пациент выздоровел адекватно

    • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые средства, которые, как известно, обладают миелосупрессивным действием. По крайней мере, через 21 день после последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной)
    • Интервал не менее 12 недель от завершения лучевой терапии до регистрации, если нет однозначного гистологического подтверждения прогрессирования опухоли.

    • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за пределы времени, в течение которого известно, что нежелательные явления (НЯ) происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.

      • Имели последнюю дозу биологического препарата (противоопухолевого агента) за ≥7 дней до регистрации в исследовании или после периода времени, в течение которого, как известно, возникают НЯ.
    • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связано со снижением количества тромбоцитов или абсолютного количества нейтрофилов [ANC]): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы агента
    • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)
    • Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
    • Интервал не менее 12 недель после предшествующего воздействия ингибиторов PD-1 или PD-L1.
    • Участники не должны ранее подвергаться воздействию ингибиторов CTLA4.

    • Инфузия стволовых клеток (с облучением всего тела (ЧМТ) или без него):

      • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая буст-инфузию: >= 42 дня
11. Участники должны быть готовы отказаться от цитотоксической противоопухолевой терапии, за исключением терапии, определенной в исследовании, во время лечения в рамках исследования.

12. Требования к функциям органов:

    • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1000/мм^3
    • Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3

    • Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

      • Возраст: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
      • от 6 месяцев до 3 лет: 0,6 (мужчины и женщины)
      • от 3 до < 6 лет: 0,8 (мужчины и женщины)
      • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина и женщина)
      • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины и женщины)
      • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
      • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
    • Билирубин (сумма конъюгированного и неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий уровень билирубина должен быть < 3,0).
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН
    • Сывороточный альбумин >= 2
13. Беременность. Влияние ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 5 месяцев после завершения терапии. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
14. МРТ за 28 дней до регистрации.

Критерий исключения:

1. Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
2. Имеет диагноз иммунодефицита.
3. Опухоль преимущественно локализована в стволе или спинном мозге.
4. Имеет наличие диффузного лептоменингеального заболевания или диссеминированного/многоочагового заболевания, или экстракраниального заболевания.
5. Получал системные иммунодепрессанты (такие как метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д.), помимо противоопухолевой химиотерапии или системных кортикостероидов в течение шести месяцев после регистрации.
6. Участники с сопутствующим заболеванием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 0,25 мг / кг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная терапия стероидами в дозах > 0,25 мг/кг суточного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
7. Невозможно снизить дозу стероидов из-за продолжающегося массового эффекта; разрешена максимальная доза дексаметазона 0,1 мг/кг/день (максимум 4 мг), но желательно, чтобы она была прекращена (разрешено ингаляционное или местное применение стероидов).
8. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis).
9. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после регистрации. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
11. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
13. Имеет известную гиперчувствительность к любому из продуктов исследуемой терапии.

14. Имеет известный анамнез положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, где это предписано местным законодательством.
15. Любой предшествующий положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на присутствие вируса, например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg, австралийский антиген) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-ВГС) (за исключением случаев, когда ВГС-рибонуклеиновая кислота РНК) отрицательный).
16. Участники, у которых ранее была проведена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
17. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность участника получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.