利妥昔单抗治疗可能涉及免疫系统的精神病和/或强迫症 (Ra-P-OCD)

方法：

这项研究计划作为一项安慰剂对照的干预性研究，对 40 名参与者进行平行分组。 患者将被随机分配至治疗第一组，静脉注射 500 mg 利妥昔单抗。 （输液 1）在第 0 个月和第 4 个月再次（输液 2），或安慰剂第一组，在第 0 个月和第 4 个月接受 NaCl 输液。 主要评估将在八个月时进行。 研究组在八个月后交换，即从治疗第一组开始的患者将在 8 个月（输注 3）和 12 个月（输注 4）接受安慰剂 (NaCl) 输注，而安慰剂第一组的患者接受 500在这些时间点输注 mg-Rituximab。 最终评估定于 16 个月时进行。 每次输注前，利妥昔单抗组和对照组中的所有患者均预先注射 Solu-Medrol 125 mg，静脉内，片剂扑热息痛 1000 mg，口服。和片剂西替利嗪 10 毫克，口服。

患者将在基线和每四个月接受一次精神病学评定量表和血样监测。 此外，基线（-1 个月）、主要（8 个月）和最终评估（16 个月）将包括收集 CSF（腰椎穿刺）、心理测试和扩展血液样本。 患者、实施治疗的护士和症状评估人员对分组随机分组不知情。

研究产品、剂量和给药方式：

• 治疗：Rituximab (Roche)，500 mg，溶于 250 ml NaCl 9 mg/ml，静脉注射两次，间隔 4 个月。
• 安慰剂：250 ml NaCl 9 mg/ml，静脉注射两次，间隔 4 个月。

治疗时间：

在 16 个月的过程中观察患者。 8个月后进行主要评价。 参与者被随机分配到先治疗组（在第 0 个月和 4 个月时输注利妥昔单抗）或先安慰剂组（在第 8 个月和 12 个月时输注利妥昔单抗）。

现场监控和源数据验证

研究者/机构将允许与研究相关的监测、审计、审查和监管检查，提供对源数据/医院记录的访问。 申办方通过使用书面患者信息并签署知情同意书，确认每位患者均已书面同意直接访问原始源数据/医院记录。

根据良好临床实践 (GCP) 的原则，申办方将安排对研究的监督。 在研究期间，监查员将与研究地点定期联系，包括访问以确保按照方案、GCP 和适用的监管要求正确地进行和记录研究。

在研究开始之前，监查员将与研究者及其工作人员一起审查方案和 CRF。 监督员将拜访研究者，监督员将检查研究程序，包括安全评估、研究药物处理和数据记录。

为确保试验中记录数据的准确性和完整性，监查员将在现场监查访问期间将病例报告表 (CRF) 与医疗记录和其他相关文件进行比较（源数据验证，SDV）。 根据国际人用药品技术要求协调委员会 (ICH) GCP，监控器可以直接访问所有源数据。 CRF 中不正确或缺失的条目将被查询并且必须更正。 任何数据差异都将在监测报告中记录和解释。 研究监测不会危及患者的隐私。

研究中心也可能接受瑞典医疗产品管理局 (MPA) 的检查。 在监测访问和可能的检查期间，调查员和其他负责人员必须在场，并且应该为这些过程投入足够的时间。

数据收集和管理

数据管理和数据处理将根据具有 ICH 指南和指定 CRO 标准操作程序 (SOP) 的研究特定数据管理计划进行。 电子 CRF (eCRF) 系统将用于从研究中获取数据。 数据输入将由研究现场人员进行。 验证和数据查询将由 CRO 的数据管理团队处理。 数据将根据 CRO 的 SOP 进行验证，以确保所收集的 CRF 数据的准确性。CRF 将具有审计跟踪功能，用于数据捕获、跟踪和记录任何查询或更改。 电子签名将用于锁定数据并识别输入或更改数据的人员。

在数据库关闭之前，将在安全数据库和研究数据库中输入的严重不良事件 (SAE) 之间进行核对。 数据库关闭后，数据库将导出为统计分析系统 (SAS®) 数据集。 数据管理计划中定义的流程的任何差异和补充，将在特定于研究的数据管理报告中进行描述。

统计分析：

该试验包括一个完全盲化的随机部分，直至并包括 8 个月的访视，以及一个随访部分，保留盲法但已知患者在试验的完全盲化部分或在后续部分。 主要治疗比较将基于完全盲化的 8 个月试验，如下所述作为平行组试验进行分析。 后续部分的数据将以描述性方式呈现，并将用于治疗反应和持续时间的探索性建模。

分析人群：

完整分析集 (FAS) 将由接受至少一剂研究性治疗的所有随机患者组成，除非另有说明，否则将用于所有分析。 将列出具有每个结果分析的可用数据的患者数量。 在基线调整分析中，缺乏基线数据的患者将被排除在外。

描述性统计：

对于试验的两个部分，将使用个体数据和随机治疗组平均值的时间序列图来描述随时间变化的简要精神病学评定量表 (BPRS) 评分。 每个时间点的 BPRS 和 BPRS 相对于基线的线性变化将通过使用点图、x 轴上具有基线值的散点图以及均值、标准差、中值、最小值、最大值和四分位数表的随机处理来描述。

初步分析：

主要结果，即 8 个月时的 BPRS，将主要使用以随机治疗和基线 BPRS 作为协变量的线性模型进行分析，并以具有 95% 置信区间 (CI) 和双侧 p-价值。 主要分析将基于观察到的案例，这会在以基线 BPRS 和治疗组为条件的随机缺失机制下给出无偏估计。

敏感性分析：

• 为了解决丢失的数据，

  1. 缺失 8 个月值的主要分析由 4 个月值（如果可用）估算，否则为基线值。 在 BPRS 随着时间的推移没有增加和主要由于缺乏效果而退出的情况下，该分析将偏向于利妥昔单抗治疗的优越性。
  2. 基于模型的连续场景分析假设根据观察到的频率估计治疗组依赖性缺失倾向，以及观察到和缺失结果之间基线调整平均 BPRS 的治疗组依赖性差异。 对于每对治疗组观察到的结果和缺失结果之间的特定差异，结果将显示为点估计值的等高线图、95% CI 下限和上限以及双侧 p 值。 结果将表明在治疗和基线 BPRS 条件下随机缺失的平均偏差对于影响结论是必要的。
• 为了解决模型规格错误，使用 Wilcoxon 的秩和检验和具有 95% 置信区间的位置变化的 Hodges-Lehmann 估计，对治疗组之间 BPRS 从基线的线性变化进行补充比较。 此外，模型假设将通过残差图进行评估。 假定与假设的偏差不会增加 I 类错误，但可能会影响对估计治疗对比的解释。
• 为解决不依从性和方案偏差问题，使用主要模型进行补充分析，针对接受两次治疗且长达 8 个月无重大方案偏差的患者，如在揭盲前在数据库锁定时确定的那样。

四个月时的 BPRS 将使用与主要时间点相同的方法进行分析，包括敏感性分析。 为期四个月的测量的主要目的是探索响应时间。

次要疗效结果：

对于观察到的病例，所有分析都将在没有正式多重性调整的情况下进行。

随着时间的推移，CGI-S 将通过单独的时间序列图呈现，每次就诊的每个类别中的患者数量和百分比，以及满足响应标准（至少比基线减少 2 点）、部分响应（从基线减少 1 分）和缓解（CGI-S 评分 1-3）。 分类结果反应/部分反应/无反应将使用逻辑回归分析，随机治疗作为唯一因素，并以 95% CI 和双侧 p 值的共同比值比表示，在 8 个月（主要时间点）和 4 个月。 将使用逻辑回归分析同一时间点的缓解，并呈现为具有 95% CI 和 2 侧 p 值的比值比。

世界卫生组织残疾评估表 (WHODAS) 结果将以基于项目反应理论评分的领域分数和总残疾分数呈现。 随着时间的推移，域和总分将使用随机处理的单个时间序列图和平均值图进行描述。 每个时间点的领域和总分，以及相对于基线分数的线性变化，将通过随机处理使用点图、x 轴上具有基线值的散点图以及均值、标准差、中值、最小值、最大值表进行描述和四分位数。 8 个月（主要）和 4 个月时的总残疾评分将使用线性模型进行分析，其中随机治疗和基线评分作为协变量，并以 95% CI 和双侧 p 值的平均差表示。

耶鲁布朗强迫症量表 (Y-BOCS) 结果将以与 WHODAS 残疾评分相同的方式呈现和分析。 此外，将以与 CGI-S 定义的缓解相同的方式呈现和分析得分为 15 分或以下的患者的数量和比例。

Bush-Francis Catatonia 评定量表 (BFCRS) 随时间推移的总分将使用随机处理的单个时间序列图和平均值图进行描述。 每个时间点的领域和总分，以及相对于基线分数的线性变化，将通过随机处理使用点图、x 轴上具有基线值的散点图以及均值、标准差、中值、最小值、最大值表进行描述和四分位数。

匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 总体总和将通过每个时间点的随机治疗进行描述性制表，使用均值、标准差、中位数、四分位数、最小值和最大值，以及总体总和为 5 或更高的患者的数量和百分比。

EuroQol-5D (EQ-5D) 域分数将使用随机处理的描述性频率表和堆叠条形图呈现每个时间点。 将使用均值、标准差、中值、最小值、最大值和四分位数的描述表为每个时间点呈现 EQ-5D 视觉模拟量表 (VAS) 量表分数。

失配负性 (MMN) 振幅和延迟将被测量为 80-130 毫秒延迟窗口内的最负数据点，刺激后开始并在时间点之间进行比较。

随着时间的推移，生物标志物将通过随机治疗使用个体时间序列图和几何平均值随时间变化的图进行描述性呈现，并且对于每次访问散点图，x 轴上有基线和几何平均值表，几何变异系数（CV） ，中位数，四分位数，最小值和最大值，基于超过量化限制的值，以及量化限制下的观察数量。 对于输液安全标志物，数值超出正常值的患者人数和比例也将制成表格。 8 个月（主要）和 4 个月时的生物标志物浓度将使用对数转换生物标志物的线性模型进行分析，其中随机治疗和对数转换基线生物标志物作为协变量，并以具有 95% CI 和两个-的几何平均比率表示双面 p 值。

样本量的确定 患者内和患者间的标准偏差分别估计为 7.1 和 6.7 点，来自五个病例系列，利妥昔单抗治疗前后总共有 35 个测量值，使用具有随机截距和利妥昔单抗的线性混合效应模型治疗作为一个固定因素。

功率是使用模拟来估计的。 基线和 8 个月的 BPRS 模拟了患者内部和患者之间的 7 点标准偏差 (SD) 正态分布随机变化（对应于单次测量的总 SD = 9.8 点），以及使用 R v 的同质治疗效果。 3.3.1. 40 名患者，每组 20 名患者，将提供 81% 的功效来检测利妥昔单抗组和安慰剂组之间 8 点调整后的 BPRS 平均差异，以及 89% 的功效来检测 9 点的差异。 合理的功效将在 5% 的随机脱落下保留，79% 的功效检测 8 点差异，87% 的功效检测组间的 9 点差异。 检测 9 点差异的能力仍然是 85%，随机丢弃率为 10%。