Лечение ритуксимабом психоза и/или обсессивно-компульсивного расстройства с вероятным поражением иммунной системы (Ra-P-OCD)

МЕТОДОЛОГИЯ:

Это исследование планируется как плацебо-контролируемое интервенционное исследование параллельных групп с 40 участниками. Пациенты будут рандомизированы в любую из первых групп лечения с 500 мг ритуксимаба внутривенно. (инфузия 1) в 0 и снова через 4 месяца (инфузия 2) или плацебо — первая группа, получающая инфузию NaCl в 0 и 4 месяца. Основная оценка будет проходить через восемь месяцев. Группы исследования меняются через восемь месяцев, то есть пациенты, начавшие лечение в первой группе, будут получать инфузии плацебо (NaCl) через 8 месяцев (инфузия 3) и 12 месяцев (инфузия 4), а пациенты в первой группе плацебо получают 500 инфузии мг-ритуксимаба в эти моменты времени. Окончательная оценка запланирована на 16 месяцев. Перед каждой инфузией все пациенты в группе ритуксимаба и в контрольной группе предварительно лечатся инъекциями Солу-Медрола 125 мг, в/в, таблетки Парацетамола 1000 мг, перорально. и таблетки Цетиризин 10 мг внутрь.

Пациентов будут контролировать с помощью психиатрических рейтинговых шкал и образцов крови на исходном уровне и каждые четыре месяца. Кроме того, базовая (-1 месяц), основная (8 месяцев) и окончательная оценка (16 месяцев) будут включать сбор спинномозговой жидкости (люмбальная пункция), психологическое тестирование и расширенные образцы крови. Пациент, медсестра, проводящая лечение, и оценщики симптомов остаются вслепую в отношении групповой рандомизации.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:

• Лечение: Ритуксимаб (Roche), 500 мг, растворенный в 250 мл NaCl 9 мг/мл, вводится внутривенно двукратно с интервалом 4 мес.
• Плацебо: 250 мл NaCl 9 мг/мл внутривенно двукратно с интервалом 4 месяца.

Продолжительность лечения:

Пациенты наблюдаются в течение 16 мес. Основная оценка проводится через 8 месяцев. Участники рандомизируются либо в первую группу лечения (инфузия ритуксимаба через 0 и 4 месяца), либо в группу плацебо (инфузия ритуксимаба через 8 месяцев и 12 месяцев).

МОНИТОРИНГ ОБЪЕКТА И ПРОВЕРКА ИСТОЧНИКОВЫХ ДАННЫХ

Исследователь(и)/учреждение(я) разрешают проведение связанных с исследованием мониторинга, аудитов, обзоров и инспекций регулирующих органов, предоставляя доступ к исходным данным/больничным записям. Спонсор подтверждает, что каждый пациент дал письменное согласие на прямой доступ к исходным исходным данным/больничным записям, используя письменную информацию о пациенте и подписал информированное согласие.

В соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP) мониторинг исследования будет организован Спонсором. Во время исследования наблюдатель будет иметь регулярные контакты с исследовательским центром (центрами), включая посещения, чтобы убедиться, что исследование проводится и документируется должным образом в соответствии с протоколом, GCP и применимыми нормативными требованиями.

Перед началом исследования наблюдатель рассмотрит протокол и ИРК вместе с исследователем и его/ее персоналом. Исследователя посетит наблюдатель, который проверит процедуры исследования, включая оценку безопасности, обращение с исследуемым лекарством и регистрацию данных.

Чтобы обеспечить точность и полноту данных, зарегистрированных в ходе исследования, наблюдатель сравнивает формы отчетов о случаях заболевания (CRF) с медицинскими записями и другой соответствующей документацией во время выездных контрольных визитов (проверка исходных данных, SDV). Монитор будет иметь прямой доступ ко всем исходным данным в соответствии с GCP Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека (ICH). Неправильные или отсутствующие записи в CRF будут запрошены и должны быть исправлены. Любые расхождения данных будут задокументированы и объяснены в отчетах о мониторинге. Мониторинг исследования не ставит под угрозу конфиденциальность пациента.

Учебный центр также может подлежать проверке со стороны Шведского агентства по производству медицинских изделий (MPA). Исследователь и другой ответственный персонал должны быть доступны во время контрольных посещений и возможной инспекции и должны уделять этим процессам достаточно времени.

СБОР ДАННЫХ И УПРАВЛЕНИЕ

Управление данными и обработка данных будут осуществляться в соответствии с планом управления данными конкретного исследования с рекомендациями ICH и стандартными операционными процедурами (СОП) назначенной CRO. Электронная система CRF (eCRF) будет использоваться для сбора данных исследования. Ввод данных будет осуществляться персоналом исследовательского центра. Проверка и запросы данных будут обрабатываться группой управления данными CRO. Данные будут подвергаться проверке в соответствии с СОП CRO, чтобы обеспечить точность собранных данных CRF. CRF будет иметь контрольный журнал с соответствующими функциями для сбора данных, отслеживания и документирования любых запросов или изменений. Электронные подписи будут использоваться для блокировки данных и идентификации лица, вводящего или изменяющего данные.

Перед закрытием базы данных будет проведена сверка между Серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), введенными в базу данных по безопасности, и базой данных исследования. После закрытия базы данных она будет экспортирована как наборы данных системы статистического анализа (SAS®). Любые несоответствия и дополнения к процессу, определенному в Плане управления данными, будут описаны в Отчете об управлении данными для конкретного исследования.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ:

Исследование состоит из полностью слепой рандомизированной части, вплоть до визита через 8 месяцев включительно, и последующей части с сохраненным ослеплением, но когда известно, что пациент получал лечение ритуксимабом либо в полностью слепой части исследования, либо в следственной части. Основные сравнения лечения будут основаны на полностью слепом 8-месячном исследовании, проанализированном как исследование с параллельными группами, как описано ниже. Данные из последующей части будут представлены в описательном виде и будут использоваться для исследовательского моделирования ответа на лечение и его продолжительности.

АНАЛИЗ НАСЕЛЕНИЯ:

Полный набор для анализа (FAS) будет состоять из всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, и будет использоваться для всех анализов, если не указано иное. Количество пациентов с доступными данными для каждого анализа результатов будет занесено в таблицу. При анализе с поправкой на исходный уровень пациенты, у которых отсутствуют исходные данные, будут исключены.

ОПИСАТЕЛЬНАЯ СТАТИСТИКА:

Баллы по Краткой шкале психиатрических оценок (BPRS) с течением времени для обеих частей исследования будут описаны с использованием графиков временных рядов индивидуальных данных и средних значений рандомизированных групп лечения. BPRS и линейное изменение BPRS по сравнению с исходным уровнем в каждый момент времени будет описано с помощью рандомизированной обработки с использованием точечных диаграмм, диаграмм рассеяния с исходным значением на оси x и таблиц среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума, максимума и квартилей.

ПЕРВИЧНЫЙ АНАЛИЗ:

Первичный результат, BPRS через 8 месяцев, в первую очередь будет проанализирован с использованием линейной модели с рандомизированным лечением и исходным BPRS в качестве ковариантов и представлен как средняя разница между группами лечения с 95% доверительным интервалом (ДИ) и двусторонним p- стоимость. В первую очередь анализ будет основан на наблюдаемых случаях, что дает объективную оценку в соответствии с механизмом случайного пропуска, зависящим от исходного уровня BPRS и группы лечения.

АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ:

• Чтобы устранить недостающие данные,

  1. первичный анализ с отсутствующими 8-месячными значениями, заменяемыми 4-месячным значением, если оно доступно, и базовым значением в противном случае. При сценарии отсутствия увеличения BPRS с течением времени и выбывания в основном из-за отсутствия эффекта этот анализ будет предвзятым в отношении превосходства лечения ритуксимабом.
  2. анализ континуума сценариев, основанный на модели, предполагающей зависимую от группы лечения склонность к пропускам, оцениваемую по наблюдаемым частотам, и зависимую от группы лечения разницу в среднем с поправкой на исходный уровень BPRS между наблюдаемыми и отсутствующими результатами. Результаты будут представлены в виде контурных графиков точечных оценок, нижних и верхних пределов 95% ДИ и двусторонних p-значений для каждой пары групп лечения, специфических различий между наблюдаемыми и отсутствующими результатами. Результаты покажут, какие средние отклонения от случайного пропуска в зависимости от лечения и исходного уровня BPRS необходимы для того, чтобы повлиять на выводы.
• Чтобы устранить неправильную спецификацию модели, дополнительное сравнение линейного изменения BPRS по сравнению с исходным уровнем между группами лечения с использованием теста суммы рангов Уилкоксона и оценки изменения местоположения Ходжеса-Лемана с доверительным интервалом 95%. Кроме того, допущения модели будут оцениваться по остаточным графикам. Предполагается, что отклонения от допущений не увеличивают ошибку типа I, но могут повлиять на интерпретацию оцененного контраста лечения.
• Для устранения несоблюдения и отклонений от протокола, дополнительный анализ с использованием первичной модели для пациентов с двумя дозами лечения и отсутствием серьезных отклонений от протокола до 8 месяцев, как определено при блокировке базы данных перед раскрытием слепого метода.

BPRS через четыре месяца будет проанализирован с использованием того же метода, что и в первый момент времени, включая анализ чувствительности. Основной целью четырехмесячного измерения является исследование времени до ответа.

ВТОРИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ:

Все анализы будут выполняться без формальной поправки на множественность для наблюдаемых случаев.

CGI-S с течением времени будет представлена ​​отдельными графиками временных рядов, а для каждого визита - числом и процентом пациентов в каждой категории, а также пациентов, удовлетворяющих критериям ответа (снижение по крайней мере на 2 балла от исходного уровня), частичного ответа ( снижение на 1 балл по сравнению с исходным уровнем) и ремиссия (оценка CGI-S 1–3). Категориальный исход-ответ/частичный ответ/отсутствие ответа будет проанализирован с использованием логистической регрессии с рандомизированным лечением в качестве единственного фактора и представлен в виде общего отношения шансов с 95% ДИ и двусторонним значением р через 8 месяцев (первичный момент времени). и в 4 мес. Ремиссия в те же моменты времени будет проанализирована с использованием логистической регрессии и представлена ​​в виде отношения шансов с 95% ДИ и двусторонним p-значением.

Результаты Графика оценки инвалидности Всемирной организации здравоохранения (WHODAS) будут представлены в виде баллов по предметным областям, основанных на теории ответов на вопросы, и общей оценки инвалидности. Домен и общие баллы с течением времени будут описаны с использованием отдельных графиков временных рядов и графиков среднего значения при рандомизированном лечении. Домен и общие баллы, а также линейное изменение по сравнению с исходными баллами в каждый момент времени будут описаны с помощью рандомизированного лечения с использованием точечных диаграмм, диаграмм рассеяния с исходным значением на оси x и таблиц среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума, максимума. и квартили. Общая оценка инвалидности через 8 месяцев (первичная) и 4 месяца будет проанализирована с использованием линейной модели с рандомизированным лечением и исходной оценкой как ковариантами и представлена ​​как средняя разница с 95% ДИ и двусторонним p-значением.

Результаты Йельской шкалы навязчивых компульсий Брауна (Y-BOCS) будут представлены и проанализированы так же, как оценка инвалидности WHODAS. Кроме того, количество и доля пациентов с оценкой 15 или ниже будут представлены и проанализированы так же, как и ремиссия, определяемая CGI-S.

Общий балл по шкале оценки кататонии Буша-Фрэнсиса (BFCRS) с течением времени будет описан с использованием отдельных графиков временных рядов и графиков среднего значения при рандомизированном лечении. Домен и общие баллы, а также линейное изменение по сравнению с исходными баллами в каждый момент времени будут описаны с помощью рандомизированного лечения с использованием точечных диаграмм, диаграмм рассеяния с исходным значением на оси x и таблиц среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума, максимума. и квартили.

Глобальная сумма Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) будет описательно сведена в таблицу путем рандомизированного лечения для каждой временной точки с использованием среднего значения, стандартного отклонения, медианы, квартилей, минимума и максимума, а также количества и процента пациентов с глобальной суммой 5 или выше.

Оценки домена EuroQol-5D (EQ-5D) будут представлены для каждой временной точки с использованием описательных таблиц частоты и гистограмм с накоплением путем рандомизированного лечения. Оценки по шкале визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) EQ-5D будут представлены для каждой временной точки с использованием описательных таблиц среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума, максимума и квартилей.

Амплитуда и задержка несоответствия отрицательности (MMN) будут измеряться как самая отрицательная точка данных в пределах окна задержки 80-130 мс, начало после стимула и сравниваться между временными точками.

Биомаркеры с течением времени будут представлены описательно с использованием отдельных графиков временных рядов и графиков средних геометрических значений с течением времени при рандомизированном лечении, а также для каждого визита точечных графиков с исходным уровнем на оси x и таблицами среднего геометрического, геометрическим коэффициентом вариации (CV). , медиана, квартили, минимум и максимум, основанные на значениях, превышающих предел количественного определения, и количестве наблюдений, находящихся ниже предела количественного определения. Для маркеров безопасности инфузии также будут внесены в таблицу количество и доля пациентов со значениями, выходящими за пределы нормы. Концентрации биомаркеров через 8 месяцев (первичный) и через 4 месяца будут проанализированы с использованием линейной модели для логарифмически преобразованного биомаркера с рандомизированным лечением и логарифмически преобразованного исходного биомаркера в качестве ковариант и представлены в виде отношения среднего геометрического с 95% ДИ и двумя- одностороннее p-значение.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ Стандартное отклонение внутри и между пациентами было оценено в 7,1 и 6,7 балла соответственно из пяти серий случаев с общим количеством измерений 35 до и после лечения ритуксимабом с использованием линейной модели со смешанными эффектами со случайной выборкой и ритуксимабом. лечение как фиксированный фактор.

Мощность оценивалась с помощью моделирования. Исходный уровень и 8-месячный BPRS моделировали с помощью стандартного отклонения (SD) в 7 баллов, нормально распределенного случайного отклонения как внутри пациентов, так и между пациентами (соответствующего общему значению SD = 9,8 баллов для одного измерения), и гомогенного эффекта лечения с использованием R v. 3.3.1. 40 пациентов, по 20 пациентов в группе, дали бы мощность 81% для обнаружения скорректированной средней разницы в 8 баллов в BPRS между группами ритуксимаба и плацебо и мощность 89% для обнаружения разницы в 9 баллов. Разумная мощность будет сохраняться при случайном выпадении 5%, с мощностью 79% для обнаружения разницы в 8 баллов и мощностью 87% для обнаружения разницы в 9 баллов между группами. Вероятность обнаружения разницы в 9 баллов по-прежнему будет составлять 85 % при 10 % случайного выпадения.