Rituksimabihoito psykoosiin ja/tai pakko-oireiseen häiriöön, johon liittyy todennäköisesti immuunijärjestelmä (Ra-P-OCD)

METODOLOGIA:

Tämä tutkimus on suunniteltu lumekontrolloiduksi interventiotutkimukseksi rinnakkaisille ryhmille, joissa on 40 osallistujaa. Potilaat satunnaistetaan jompaankumpaan hoitoon ensimmäiseen ryhmään, jossa annetaan 500 mg rituksimabia i.v. (infuusio 1) klo 0 ja uudelleen 4 kuukauden kohdalla (infuusio 2) tai lumelääkettä saanut ensimmäinen ryhmä, joka sai NaCl-infuusiota klo 0 ja 4 kuukauden kohdalla. Pääarviointi suoritetaan kahdeksan kuukauden kuluttua. Tutkimusryhmät vaihdetaan kahdeksan kuukauden kuluttua, eli potilaat, jotka aloittavat hoidon ensimmäisestä haarasta, saavat lumelääkettä (NaCl) 8 kuukauden (infuusio 3) ja 12 kuukauden (infuusio 4) jälkeen ja lumelääkettä ensimmäisen haaran potilaat saavat 500 mg-rituksimabi-infuusiot näinä aikoina. Loppuarvioinnin on määrä olla 16 kuukautta. Ennen jokaista infuusiota kaikki rituksimabi- ja kontrolliryhmien potilaat esikäsitellään injektiolla Solu-Medrol 125 mg, i.v., tabletti Parasetamol 1000 mg, p.o. ja tabletti Cetirizin 10 mg, suun kautta.

Potilaita seurataan psykiatrisilla luokitusasteikoilla ja verinäytteillä lähtötilanteessa ja joka neljäs kuukausi. Lisäksi lähtötilanne (-1 kuukautta), pääarvio (8 kuukautta) ja loppuarviointi (16 kuukautta) sisältävät CSF:n keräämisen (lannepunktio), psykologiset testaukset ja laajennetut verinäytteet. Potilaat, hoitoa hoitavat sairaanhoitajat ja oireiden arvioijat ovat sokkoja ryhmäsatunnaistukselle.

TUTKIMUSTUOTE, ANNOSTUS JA ANTOTAPA:

• Hoito: Rituksimabi (Roche), 500 mg, liuotettuna 250 ml:aan NaCl:a 9 mg/ml, annettuna suonensisäisesti kahdesti 4 kuukauden välein.
• Lume: 250 ml NaCl 9 mg/ml, annettuna laskimoon kahdesti 4 kuukauden välein.

Hoidon kesto:

Potilaita tarkkaillaan 16 kuukauden ajan. Pääarviointi suoritetaan 8 kuukauden kuluttua. Osallistujat satunnaistetaan joko ensin hoitoon (rituksimabi-infuusio 0 kuukauden ja 4 kuukauden kohdalla) tai lumelääkettä ensin (rituksimabi-infuusio 8 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla).

SIVUSTON SEURANTA JA LÄHDETIETOJEN VAHVISTAMINEN

Tutkija (tutkijat)/laitokset sallivat tutkimukseen liittyvän seurannan, auditoinnit, katsaukset ja viranomaistarkastukset ja mahdollistavat pääsyn lähdetietoihin/sairaalan asiakirjoihin. Sponsori varmistaa, että jokainen potilas on kirjallisesti antanut suostumuksensa suoraan pääsyyn alkuperäisiin lähdetietoihin/sairaalatietoihin käyttämällä kirjallisia potilastietoja ja allekirjoitettua Ilmoitettua suostumusta.

Hyvän kliinisen käytännön (GCP) periaatteiden mukaisesti tutkimuksen seuranta järjestetään sponsorin toimesta. Tutkimuksen aikana monitori pitää säännöllisesti yhteyttä tutkimuskohteisiin, mukaan lukien vierailut varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan ja dokumentoidaan asianmukaisesti protokollan, GCP:n ja sovellettavien sääntelyvaatimusten mukaisesti.

Ennen tutkimuksen aloittamista monitori käy läpi protokollan ja CRF:t tutkijan ja hänen henkilöstönsä kanssa. Tutkijan luona vierailee monitori, joka tarkistaa tutkimusmenettelyt, mukaan lukien turvallisuusarvioinnit, tutkimuslääkityksen käsittelyn ja tietojen tallentamisen.

Kokeessa tallennettujen tietojen tarkkuuden ja täydellisyyden varmistamiseksi monitori vertaa tapausraporttilomakkeita (CRF) potilastietoihin ja muihin asiaankuuluviin asiakirjoihin paikan päällä tehtävien seurantakäyntien aikana (lähdetietojen todentaminen, SDV). Monitorilla on suora pääsy kaikkiin lähdetietoihin Kansainvälisen ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden teknisten vaatimusten harmonisointineuvoston (ICH) GCP:n mukaisesti. Virheelliset tai puuttuvat merkinnät CRF:issä kysytään ja ne on korjattava. Tietojen mahdolliset poikkeavuudet dokumentoidaan ja selitetään seurantaraporteissa. Tutkimuksen seuranta ei vaaranna potilaan luottamuksellisuutta.

Tutkimuskeskus voi myös olla Ruotsin lääkeviraston (MPA) tarkastuksen kohteena. Tutkijan ja muun vastuuhenkilön on oltava käytettävissä valvontakäyntien ja mahdollisen tarkastuksen aikana ja heidän tulee käyttää riittävästi aikaa näihin prosesseihin.

TIETOJEN KERUU JA HALLINTA

Tiedonhallinta ja tietojen käsittely suoritetaan tutkimuskohtaisen tiedonhallintasuunnitelman mukaisesti ICH:n ohjeiden ja määrätyn CRO:n standarditoimintamenettelyjen (SOP) mukaisesti. Tutkimusaineiston keräämiseen käytetään sähköistä CRF-järjestelmää (eCRF). Tietojen syöttämisestä vastaa tutkimuspaikan henkilökunta. Validointi- ja tietokyselyt hoitaa CRO:n tiedonhallintaryhmä. Tiedot tarkistetaan CRO:n SOP-ohjeiden mukaisesti kerättyjen CRF-tietojen tarkkuuden varmistamiseksi. CRF:llä on asianmukaiset toiminnot tietojen keräämistä, seurantaa ja kyselyjen tai muutosten dokumentointia varten. Sähköisiä allekirjoituksia käytetään tietojen lukitsemiseen ja tietoja syöttävän tai muuttavan henkilön tunnistamiseen.

Ennen tietokannan sulkemista turvallisuustietokantaan syötettyjen vakavien haittatapahtumien (SAE) ja tutkimustietokannan välillä suoritetaan täsmäytys. Tietokannan sulkemisen jälkeen tietokanta viedään Statistical Analysis System (SAS®) -tietosarjoina. Tiedonhallintasuunnitelmassa määritellyn prosessin poikkeamat ja lisäykset kuvataan tutkimuskohtaisessa tiedonhallintaraportissa.

TILASTOLLINEN ANALYYSI:

Tutkimus käsittää täysin sokkoutetun satunnaistetun osan, 8 kuukauden käyntiin asti, ja seurantaosan, jossa sokkouttaminen on säilynyt, mutta jossa tiedetään, että potilas on saanut rituksimabihoitoa joko tutkimuksen täysin sokkoutetussa osassa tai jatko-osassa. Tärkeimmät hoitovertailut perustuvat täysin sokkoutettuun 8 kuukauden kokeeseen, joka analysoidaan rinnakkaisryhmätutkimuksena alla kuvatulla tavalla. Seurantaosan tiedot esitetään kuvailevasti, ja niitä käytetään tutkimuksellisen hoitovasteen ja keston mallintamiseen.

ANALYYSIVÄETTÖ:

Täysi analyysisarja (FAS) koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen tutkimushoitoa, ja sitä käytetään kaikkiin analyyseihin, ellei toisin mainita. Niiden potilaiden lukumäärä, joilla on käytettävissä olevia tietoja kustakin tulosanalyysistä, esitetään taulukossa. Lähtötilanteen mukaan mukautetuissa analyyseissä potilaat, joilla ei ole lähtötilannetietoja, suljetaan pois.

KUVAILEVIA TILASTOJA:

Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) -pisteet ajan kuluessa molemmissa kokeen osissa kuvataan käyttämällä yksittäisten tietojen ja satunnaistettujen hoitoryhmien keskiarvojen aikasarjakäyriä. BPRS:n ja BPRS:n lineaarinen muutos perusviivasta kullakin aikapisteellä kuvataan satunnaistetulla käsittelyllä käyttämällä pistekaavioita, hajontakäyriä perusviiva-arvolla x-akselilla ja taulukoita keskiarvosta, keskihajonnasta, mediaanista, min, max ja kvartiileista.

ENSISIJAINEN ANALYYSI:

Ensisijainen tulos, BPRS 8 kuukauden kohdalla, analysoidaan ensisijaisesti lineaarisen mallin avulla, jossa on satunnaistettu hoito ja lähtötason BPRS kovariaatteina, ja se esitetään keskimääräisenä erona hoitoryhmien välillä, joilla on 95 % luottamusväli (CI) ja kaksipuolinen p- arvo. Analyysi perustuu ensisijaisesti havaittuihin tapauksiin, mikä antaa puolueettoman arvion mekanismilla, jossa satunnainen puuttuminen riippuu lähtötilanteen BPRS:stä ja hoitohaarasta.

HERKKYYSANALYYSI:

• Puuttuvien tietojen korjaamiseksi

  1. primaarinen analyysi, jossa puuttuvat 8 kuukauden arvot lasketaan 4 kuukauden arvon perusteella, jos se on saatavilla, ja muussa tapauksessa perusarvo. Skenaariossa, jossa BPRS ei lisääntynyt ajan myötä ja keskeyttäminen johtuu pääasiassa tehon puutteesta, tämä analyysi olisi puolueellinen rituksimabihoidon paremmuuteen nähden.
  2. skenaarioiden jatkumon analyysit, jotka perustuvat malliin, jossa oletetaan, että hoitoryhmästä riippuvainen puuttumistaipumus on arvioitu havaittujen frekvenssien perusteella, ja hoitoryhmästä riippuvainen ero lähtötilanteen mukaan sovitetussa keskimääräisessä BPRS:ssä havaittujen ja puuttuvien tulosten välillä. Tulokset esitetään ääriviivakaavioina pisteestimaateista, 95 %:n CI:n ala- ja ylärajoista ja 2-puolisista p-arvoista kullekin hoitohaaralle spesifisten erojen havaittujen ja puuttuvien tulosten välillä. Tulokset osoittavat, mitkä keskimääräiset poikkeamat puuttuvista satunnaisista hoidosta ja BPRS:n lähtötasosta olisivat tarpeen päätelmiin vaikuttamiseksi.
• Mallin virheellisen määrittelyn korjaamiseksi vertaa BPRS:n lineaarista muutosta perusviivasta täydentävästi hoitoryhmien välillä käyttämällä Wilcoxonin rank-sum -testiä ja Hodges-Lehmannin arviota sijainninmuutoksesta 95 %:n luottamusvälillä. Lisäksi mallioletukset arvioidaan jäännöskuvaajien mukaan. Oletuksista poikkeamien ei oleteta lisäävän tyypin I virhettä, mutta ne voivat vaikuttaa arvioidun hoitokontrastin tulkintaan.
• Laiminlyöntien ja protokollapoikkeamien korjaamiseksi lisäanalyysi primäärimallia käyttäen potilaille, joilla on kaksi hoitoannosta ja joilla ei ole merkittäviä protokollapoikkeamia 8 kuukauteen asti, kuten tietokannan lukituksessa ennen sokeuden poistamista määritettiin.

BPRS neljän kuukauden kohdalla analysoidaan samalla menetelmällä kuin ensisijainen aikapiste, mukaan lukien herkkyysanalyysit. Neljän kuukauden mittauksen päätarkoituksena on tutkia vastausaikaa.

TOISIJAISET TEHOKKUUDEN TULOKSET:

Kaikki analyysit suoritetaan ilman muodollista monikertasäätöä havaittujen tapausten osalta.

CGI-S ajan mittaan esitetään yksittäisten aikasarjojen kaavioina ja kunkin käynnin osalta potilaiden lukumäärän ja prosenttiosuuden mukaan kussakin luokassa sekä potilaiden, jotka täyttävät vastekriteerit (vähintään 2 pisteen vähennys lähtötasosta), osittaisen vasteen ( 1 pisteen lasku lähtötasosta) ja remissio (CGI-S-pisteet 1-3). Kategorinen tulosvaste/osittainen vaste/ei vastetta analysoidaan käyttämällä logistista regressiota, jossa satunnaistettu hoito on ainoa tekijä, ja esitetään yhteisenä todennäköisyyssuhteena 95 % luottamusvälillä ja kaksipuoleisella p-arvolla 8 kuukauden kohdalla (ensisijainen aikapiste) ja 4 kuukauden iässä. Remissio samaan aikaan analysoidaan käyttämällä logistista regressiota ja esitetään todennäköisyyssuhteina 95 % luottamusvälillä ja 2-puolisella p-arvolla.

Maailman terveysjärjestön vammaisuuden arviointiaikataulun (WHODAS) tulokset esitetään aluepisteinä, jotka perustuvat item-vastausteoriaan perustuvaan pisteytykseen ja kokonaisvammaisuuteen. Alue- ja kokonaispistemäärät ajan mittaan kuvataan käyttämällä yksittäisiä aikasarjakäyriä ja keskiarvokäyriä satunnaistetulla käsittelyllä. Alue- ja kokonaispistemäärät sekä lineaariset muutokset peruspisteistä kullakin aikapisteellä kuvataan satunnaistetulla käsittelyllä käyttäen pistekaavioita, hajontakäyriä perusarvolla x-akselilla sekä taulukoita keskiarvoista, keskihajonnasta, mediaanista, min ja maksimista. ja kvartiilit. Kokonaistyökyvyttömyyspisteet 8 kuukauden (ensisijainen) ja 4 kuukauden kohdalla analysoidaan käyttäen lineaarista mallia, jossa on satunnaistettu hoito ja peruspisteet kovariaatteina ja esitetään keskimääräisenä erona 95 %:n luottamusvälillä ja 2-puolisella p-arvolla.

Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) -tulokset esitetään ja analysoidaan samalla tavalla kuin WHODASin vammaisuuspisteet. Lisäksi niiden potilaiden lukumäärä ja osuus, joiden pistemäärä on 15 tai alle, esitetään ja analysoidaan samalla tavalla kuin CGI-S:n määrittelemä remissio.

Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) -kokonaispisteet ajan mittaan kuvataan käyttämällä yksittäisiä aikasarjakäyriä ja keskiarvokäyriä satunnaiskäsittelyllä. Alue- ja kokonaispistemäärät sekä lineaariset muutokset peruspisteistä kullakin aikapisteellä kuvataan satunnaistetulla käsittelyllä käyttäen pistekaavioita, hajontakäyriä perusarvolla x-akselilla sekä taulukoita keskiarvoista, keskihajonnasta, mediaanista, min ja maksimista. ja kvartiilit.

Pittsburghin unen laatuindeksin (PSQI) kokonaissumma lasketaan kuvaavasti satunnaistetulla hoidolla kullekin aikapisteelle käyttäen keskiarvoa, keskihajontaa, mediaania, kvartiileja, min ja maksimiarvoa sekä potilaiden lukumäärää ja prosenttiosuutta, joiden kokonaissumma on 5 tai enemmän.

EuroQol-5D (EQ-5D) verkkotunnuksen pisteet esitetään kullekin aikapisteelle käyttämällä kuvaavia taajuustaulukoita ja pinottuja pylväskaavioita satunnaistetulla käsittelyllä. EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) -asteikon pisteet esitetään kullekin aikapisteelle käyttämällä kuvaavia taulukoita keskiarvosta, keskihajonnasta, mediaanista, min, max ja kvartiileista.

Mismatch Negativity (MMN) -amplitudi ja latenssi mitataan negatiivisimpana datapisteenä 80–130 ms:n latenssiikkunassa, ärsykkeen alkamisen jälkeen ja niitä verrataan aikapisteiden välillä.

Biomarkkerit ajan funktiona esitetään kuvailevasti käyttämällä yksittäisiä aikasarjakäyriä ja geometristen keskiarvojen käyriä ajan kuluessa satunnaistetulla käsittelyllä, ja jokaiselle käynnille sirontakaavioita perusviivalla x-akselilla ja geometrisen keskiarvon, geometrisen variaatiokertoimen (CV) taulukoita. , mediaani, kvartiilit, min ja max, jotka perustuvat kvantifiointirajan ylittäviin arvoihin ja kvantifiointirajan alapuolella olevien havaintojen lukumäärään. Infuusioturvallisuusmerkkien osalta taulukoidaan myös niiden potilaiden lukumäärä ja osuus, joiden arvot poikkeavat normaalista. Biomarkkeripitoisuudet 8 kuukauden (ensisijainen) ja 4 kuukauden kohdalla analysoidaan käyttämällä lineaarista mallia log-muunnetulle biomarkkerille, jossa on satunnaistettu käsittely ja log-muunnettu perusviivabiomarkkeri kovariaatteina, ja esitetään geometrisen keskiarvon suhteena 95 %:n luottamusvälillä ja kaksi- sivuinen p-arvo.

NÄYTTEKOON MÄÄRITTÄMINEN Potilaan sisäisen ja 6,7 ​​pisteen keskihajonnan arvioitiin olevan 7,1 ja 6,7 ​​pistettä, viidestä tapaussarjasta, joissa oli yhteensä 35 mittausta ennen ja jälkeen rituksimabihoidon, käyttäen lineaarista sekavaikutelmamallia, jossa on satunnaisleikkaus ja rituksimabi kohtelu kiinteänä tekijänä.

Teho arvioitiin simulaatiolla. Lähtötilanne ja 8 kuukauden BPRS simuloitiin 7 pisteen keskihajonnan (SD) normaalisti jakautuneella satunnaisvaihtelulla sekä potilaiden sisällä että niiden välillä (vastaten kokonais-SD = 9,8 pistettä yhdelle mittaukselle) ja homogeenisella hoitovaikutuksella käyttämällä R v. 3.3.1. 40 potilasta, 20 potilasta ryhmää kohden, antaisi 81 % tehon havaita 8 pisteen mukautettu keskimääräinen ero BPRS:ssä rituksimabi- ja lumeryhmien välillä ja 89 % teho 9 pisteen eron havaitsemiseen. Kohtuullinen teho säilyisi 5 prosentin satunnaisen pudotuksen alle, 79 prosentin teholla 8 pisteen eron havaitsemiseksi ja 87 prosentin teholla 9 pisteen eron havaitsemiseksi ryhmien välillä. Teho havaita 9 pisteen ero olisi silti 85 % 10 % satunnaisella pudotuksella.