Rituximab-behandling för psykos och/eller tvångssyndrom med sannolikt inblandning i immunsystemet (Ra-P-OCD)

METODIK:

Denna studie är planerad som en placebokontrollerad, interventionell studie av parallella grupper med 40 deltagare. Patienterna kommer att randomiseras till endera behandlingsförsta arm med 500 mg Rituximab i.v. (infusion 1) vid 0 och igen vid 4 månader (infusion 2), eller placebo-första arm, som får NaCl-infusion vid 0 och vid 4 månader. Huvudutvärdering kommer att äga rum efter åtta månader. Studiearmarna byts efter åtta månader, dvs. patienter som börjar i den första behandlingsarmen kommer att få placebo (NaCl)-infusioner efter 8 månader (infusion 3) och 12 månader (infusion 4), och patienter i placebo-första armen får 500 mg-Rituximab-infusioner vid dessa tidpunkter. Slututvärdering är planerad till 16 månader. Före varje infusion förbehandlas alla patienter i Rituximab- och kontrollgruppen med injektion Solu-Medrol 125 mg, i.v., tablett Paracetamol 1000 mg, p.o. och tablett Cetirizin 10 mg, oralt.

Patienterna kommer att övervakas med psykiatriska betygsskalor och blodprover vid baslinjen och var fjärde månad. Dessutom kommer baslinje (-1 månad), huvud- (8 månader) och slutlig utvärdering (16 månader) att omfatta insamling av CSF (lumbalpunktion), psykologiska tester och utökade blodprover. Patient, sjuksköterska som administrerar behandling och symtomutvärderare är blinda för grupprandomisering.

UNDERSÖKNINGSPRODUKT, DOSERING OCH ADMINISTRERINGSSÄTT:

• Behandling: Rituximab (Roche), 500 mg, löst i 250 ml NaCl 9 mg/ml, administrerat intravenöst två gånger med 4 månaders mellanrum.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, administrerat intravenöst två gånger med 4 månaders intervall.

Behandlingens varaktighet:

Patienterna observeras under loppet av 16 månader. Huvudutvärdering görs efter 8 månader. Deltagarna randomiseras till antingen behandling först (Rituximab-infusion efter 0 månader och 4 månader) eller placebo-först (Rituximab-infusion efter 8 månader och 12 månader).

PLATSÖVERVAKNING OCH VERIFIERING AV KÄLLDATA

Utredaren/institutionerna kommer att tillåta studierelaterad övervakning, revisioner, granskning och myndighetsinspektioner, vilket ger tillgång till källdata/sjukhusregister. Sponsor verifierar att varje patient skriftligen har gett sitt samtycke till direkt tillgång till den ursprungliga källdata/sjukhusregister genom att använda skriftlig patientinformation och undertecknat informerat samtycke.

I enlighet med principerna för Good Clinical Practice (GCP), kommer övervakning av studien att arrangeras av sponsorn. Under studien kommer monitorn att ha regelbundna kontakter med studieplatsen(erna), inklusive besök för att säkerställa att studien genomförs och dokumenteras korrekt i enlighet med protokollet, GCP och tillämpliga regulatoriska krav.

Innan studien startar kommer monitorn att granska protokollet och CRF med utredaren och hans/hennes personal. Utredaren kommer att besökas av monitorn, som kommer att kontrollera studieprocedurer, inklusive säkerhetsbedömningar, studieläkemedelshantering och dataregistrering.

För att säkerställa riktigheten och fullständigheten av de data som registrerats i försöket kommer monitorn att jämföra fallrapportformulär (CRF) med medicinska journaler och annan relevant dokumentation under övervakningsbesöken på plats (källdataverifiering, SDV). Monitorn kommer att ha direkt tillgång till all källdata enligt International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) GCP. Felaktiga eller saknade poster i CRF:erna kommer att efterfrågas och måste korrigeras. Eventuella avvikelser i data kommer att dokumenteras och förklaras i övervakningsrapporterna. Studieövervakning kommer inte att äventyra patientens konfidentialitet.

Studiecentret kan även bli föremål för kontroll av Läkemedelsverket. Utredaren och annan ansvarig personal ska finnas tillgängliga under övervakningsbesöken och en eventuell inspektion och bör ägna tillräcklig tid åt dessa processer.

DATAINSAMLING OCH HANTERING

Datahantering och hantering av data kommer att utföras enligt den studiespecifika datahanteringsplanen med ICH-riktlinjer och en tilldelad CRO:s standardoperativa procedurer (SOPs). Ett elektroniskt CRF-system (eCRF) kommer att användas för att fånga in data från studien. Datainmatning kommer att utföras av personalen på studieplatsen. Validering och dataförfrågningar kommer att hanteras av CRO:s Data Management Team. Data kommer att utsättas för validering enligt CRO:s SOPs för att säkerställa noggrannhet i den insamlade CRF-datan. CRF kommer att ha en revisionsspår med lämplig funktionalitet för datafångst, spårning och dokumentation av eventuella frågor eller ändringar. Elektroniska signaturer kommer att användas för att låsa uppgifterna och identifiera den person som anger eller ändrar uppgifterna.

Innan databasen stängs kommer en avstämning att utföras mellan de allvarliga biverkningarna (SAE) som har lagts in i säkerhetsdatabasen och studiedatabasen. Efter stängning av databasen kommer databasen att exporteras som SAS®-datauppsättningar (Statistical Analysis System). Eventuella avvikelser och tillägg från processen som definieras i datahanteringsplanen kommer att beskrivas i en studiespecifik datahanteringsrapport.

STATISTISK ANALYS:

Studien omfattar en helblindad randomiserad del, fram till och med 8 månaders besök, och en uppföljningsdel, med bibehållen blindning men där det är känt att patienten har fått Rituximab-behandling antingen i den helblindade delen av prövningen eller i uppföljningsdelen. De huvudsakliga behandlingsjämförelserna kommer att baseras på de helt blinda 8 månaderna av studien, analyserade som en parallell gruppstudie enligt beskrivningen nedan. Data från uppföljningsdelen kommer att presenteras beskrivande och kommer att användas för explorativ modellering av behandlingssvar och behandlingslängd.

ANALYS POPULATION:

Den fullständiga analysuppsättningen (FAS) kommer att bestå av alla randomiserade patienter som fått minst en dos undersökningsbehandling och kommer att användas för alla analyser om inget annat anges. Antalet patienter med tillgängliga data för varje utfallsanalys kommer att tas i tabellform. I baslinjejusterade analyser kommer patienter som saknar baslinjedata att exkluderas.

BESKRIVANDE STATISTIK:

Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) poäng över tid, för båda delarna av studien, kommer att beskrivas med hjälp av tidsserieplottar av individuella data och randomiserade medelvärden för behandlingsarm. BPRS och BPRS linjär förändring från baslinjen vid varje tidpunkt kommer att beskrivas genom randomiserad behandling med hjälp av punktdiagram, spridningsdiagram med baslinjevärde på x-axeln och tabeller över medelvärde, standardavvikelse, median, min, max och kvartiler.

PRIMÄR ANALYS:

Det primära utfallet, BPRS vid 8 månader, kommer i första hand att analyseras med hjälp av en linjär modell med randomiserad behandling och baseline BPRS som kovariater, och presenteras som medelskillnaden mellan behandlingsgrupperna med 95 % konfidensintervall (CI) och tvåsidig p- värde. I första hand kommer analysen att baseras på observerade fall, vilket ger en opartisk uppskattning under en mekanism med slumpmässig missing beroende på baslinje BPRS och behandlingsarm.

KÄNSLIGHETSANALYSER:

• För att åtgärda saknad data,

  1. primär analys med saknade 8-månadersvärden som tillräknas av 4-månadersvärdet när det är tillgängligt, och baslinjevärdet i övrigt. Under ett scenario med ingen ökning av BPRS över tid och avhopp främst på grund av bristande effekt, skulle denna analys vara partisk mot överlägsenhet av Rituximab-behandlingen.
  2. analyser av ett kontinuum av scenarier baserade på en modell som antar en behandlingsgruppsberoende missingness-benägenhet uppskattad från de observerade frekvenserna, och en behandlingsgruppsberoende skillnad i baseline-justerat medel-BPRS mellan observerade och uteblivna resultat. Resultaten kommer att presenteras som konturplottar av punktuppskattningar, nedre och övre 95 % CI-gränser och 2-sidiga p-värden, för varje par av behandlingsarmsspecifika skillnader mellan observerade och uteblivna resultat. Resultaten kommer att indikera vilka medelavvikelser från saknas slumpmässigt beroende på behandling och baseline BPRS som skulle vara nödvändiga för att påverka slutsatserna.
• För att ta itu med modellfelspecifikation, kompletterande jämförelse av linjär förändring i BPRS från baslinjen mellan behandlingsgrupper med användning av Wilcoxons rank-summetest och Hodges-Lehmanns uppskattning av lokaliseringsändring med 95 % konfidensintervall. Dessutom kommer modellantaganden att bedömas av restplottar. Avvikelser från antaganden antas inte öka typ I-felet, men kan påverka tolkningen av den uppskattade behandlingskontrasten.
• För att åtgärda icke-efterlevnad och protokollavvikelser, kompletterande analys med hjälp av den primära modellen, för patienter med två doser av behandling och inga större protokollavvikelser upp till 8 månader, vilket fastställts vid databaslåset innan avblindningen.

BPRS efter fyra månader kommer att analyseras med samma metod som för den primära tidpunkten, inklusive känslighetsanalyser. Huvudsyftet med fyramånadersmätningen är utforskning av tid till svar.

SEKUNDÄRA EFFEKTIVITET:

Alla analyser kommer att utföras utan formell multiplicitetsjustering, för observerade fall.

CGI-S över tid kommer att presenteras av individuella tidsserieplottar och för varje besök efter antal och procentandel av patienter i varje kategori, och av patienter som uppfyller kriterierna för svar (minst 2-punkts minskning från baslinjen), partiell respons ( en minskning med 1 poäng från baslinjen) och remission (CGI-S-poäng 1-3). Det kategoriska utfallssvaret/partiellt svar/inget svar kommer att analyseras med logistisk regression med randomiserad behandling som enda faktor och presenteras som den vanliga oddskvoten med 95 % CI och 2-sidigt p-värde, vid 8 månader (primär tidpunkt) och vid 4 månader. Remission vid samma tidpunkter kommer att analyseras med logistisk regression och presenteras som oddskvoter med 95 % CI och 2-sidigt p-värde.

WHODAS-resultaten (World Health Organization Disability Assessment Schedule) kommer att presenteras som domänpoäng baserat på objektsvarsteoribaserad poängsättning och total funktionshinderspoäng. Domän- och totalpoäng över tid kommer att beskrivas med hjälp av individuella tidsserieplottor och medelvärdesplottor genom randomiserad behandling. Domän- och totalpoäng, och linjär förändring från baslinjepoäng, vid varje tidpunkt kommer att beskrivas genom randomiserad behandling med hjälp av punktdiagram, spridningsdiagram med baslinjevärde på x-axeln och tabeller över medelvärde, standardavvikelse, median, min, max. och kvartiler. Totalt invaliditetspoäng vid 8 månader (primärt) och 4 månader kommer att analyseras med hjälp av en linjär modell med randomiserad behandling och baslinjepoäng som kovariater och presenteras som medelskillnad med 95 % CI och 2-sidigt p-värde.

Resultaten från Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) kommer att presenteras och analyseras på samma sätt som WHODAS funktionshinderspoäng. Dessutom kommer antalet och andelen patienter med poäng 15 eller lägre att presenteras och analyseras på samma sätt som remission definierad av CGI-S.

Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) totalpoäng över tid kommer att beskrivas med hjälp av individuella tidsserieplottar och medelvärdesplott genom randomiserad behandling. Domän- och totalpoäng, och linjär förändring från baslinjepoäng, vid varje tidpunkt kommer att beskrivas genom randomiserad behandling med hjälp av punktdiagram, spridningsdiagram med baslinjevärde på x-axeln och tabeller över medelvärde, standardavvikelse, median, min, max. och kvartiler.

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) global summa kommer att tabuleras beskrivande genom randomiserad behandling för varje tidpunkt, med hjälp av medelvärde, standardavvikelse, median, kvartiler, min och max, samt antal och procent av patienter med global summa 5 eller högre.

EuroQol-5D (EQ-5D) domänpoäng kommer att presenteras för varje tidpunkt med hjälp av beskrivande frekvenstabeller och staplade stapeldiagram genom randomiserad behandling. EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) skalpoäng kommer att presenteras för varje tidpunkt med hjälp av beskrivande tabeller över medelvärde, standardavvikelse, median, min, max och kvartiler.

Mismatch Negativity (MMN) amplitud och latens kommer att mätas som den mest negativa datapunkten inom latensfönstret på 80-130 ms, post-stimulus debut och jämförs mellan tidpunkter.

Biomarkörer över tid kommer att presenteras beskrivande med hjälp av individuella tidsserieplottar och plotter av geometriska medelvärden över tid genom randomiserad behandling, och för varje besök spridningsdiagram med baslinje på x-axeln och tabeller över geometriskt medelvärde, geometrisk variationskoefficient (CV) , median, kvartiler, min och max, baserat på värden över kvantifieringsgränsen och antal observationer under kvantifieringsgränsen. För infusionssäkerhetsmarkörer kommer även antalet och andelen patienter med värden utanför det normala att tas i tabellform. Biomarkörkoncentrationer vid 8 månader (primär) och 4 månader kommer att analyseras med hjälp av en linjär modell för den log-transformerade biomarkören med randomiserad behandling och log-transformerad baslinjebiomarkör som kovariater, och presenteras som det geometriska medelförhållandet med 95% CI och två- sido p-värde.

BESTÄMNING AV PROVSTORLEK Inom och mellan patientens standardavvikelse uppskattades till 7,1 respektive 6,7 poäng, från fem fallserier med totalt 35 mätningar före och efter rituximabbehandling, med användning av en linjär blandad effektmodell med slumpmässig intercept och rituximab behandling som en fast faktor.

Effekten uppskattades med hjälp av simulering. Baslinje och 8 månaders BPRS simulerades med en 7 poängs standardavvikelse (SD) normalfördelad slumpmässig variation både inom och mellan patienter (motsvarande totalt SD=9,8 poäng för en enda mätning) och en homogen behandlingseffekt, med användning av Rv. 3.3.1. 40 patienter, 20 patienter per grupp, skulle ge 81 % kraft att upptäcka en 8 poängs justerad medelskillnad i BPRS mellan rituximab- och placebogrupperna och 89 % förmåga att upptäcka en skillnad på 9 poäng. Rimlig effekt skulle bibehållas under 5 % slumpmässigt bortfall, med 79 % effekt för att upptäcka en skillnad på 8 poäng och 87 % effekt för att upptäcka en skillnad på 9 poäng mellan grupperna. Kraften att upptäcka en skillnad på 9 poäng skulle fortfarande vara 85 % med 10 % slumpmässigt bortfall.