Leczenie rytuksymabem psychozy i/lub zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego z prawdopodobnym zajęciem układu odpornościowego (Ra-P-OCD)

METODOLOGIA:

To badanie jest planowane jako kontrolowane placebo, interwencyjne badanie grup równoległych z 40 uczestnikami. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do pierwszego ramienia otrzymującego rytuksymab w dawce 500 mg i.v. (wlew 1) w 0 i ponownie w 4 miesiące (wlew 2) lub placebo w pierwszej grupie otrzymującej wlew NaCl w 0 i 4 miesiące. Główna ocena odbędzie się za osiem miesięcy. Ramiona badania są zamieniane po ośmiu miesiącach, tj. pacjenci rozpoczynający leczenie w pierwszym ramieniu otrzymują infuzje placebo (NaCl) w wieku 8 miesięcy (infuzja 3) i 12 miesięcy (infuzja 4), a pacjenci w pierwszym ramieniu placebo otrzymują 500 mg-rytuksymabu w tych punktach czasowych. Końcowa ocena jest zaplanowana na 16 miesięcy. Przed każdą infuzją wszyscy pacjenci z grupy Rituximab i kontrolnej są wstępnie leczeni zastrzykiem Solu-Medrol 125 mg, i.v., tabletka Paracetamol 1000 mg, p.o. i tabletka Cetyryzyna 10 mg, doustnie.

Pacjenci będą monitorowani za pomocą skali oceny psychiatrycznej i próbek krwi na początku badania i co cztery miesiące. Ponadto ocena wyjściowa (-1 miesiąc), główna (8 miesięcy) i końcowa (16 miesięcy) obejmie pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego (nakłucie lędźwiowe), testy psychologiczne i rozszerzone próbki krwi. Pacjent, pielęgniarka podająca leczenie i osoby oceniające objawy są ślepe na randomizację grupową.

PRODUKT BADANY, DAWKOWANIE I SPOSÓB PODANIA:

• Leczenie: Rytuksymab (Roche), 500 mg, rozpuszczony w 250 ml NaCl 9 mg/ml, podawany dożylnie dwukrotnie w odstępie 4 miesięcy.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, podane dożylnie dwukrotnie w odstępie 4 miesięcy.

Czas trwania leczenia:

Pacjentów obserwuje się przez 16 miesięcy. Ocena główna przeprowadzana jest po 8 miesiącach. Uczestnicy są losowo przydzielani do grupy, w której najpierw rozpoczyna się leczenie (wlew rytuksymabu w miesiącu 0 i 4 miesiącach) lub najpierw placebo (wlew rytuksymabu w wieku 8 i 12 miesięcy).

MONITORING STRONY I WERYFIKACJA DANYCH ŹRÓDŁOWYCH

Badacz(e)/instytucja(e) zezwolą na monitorowanie związane z badaniem, audyty, przeglądy i inspekcje regulacyjne, zapewniając dostęp do danych źródłowych/rejestrów szpitalnych. Sponsor weryfikuje, czy każdy pacjent wyraził pisemną zgodę na bezpośredni dostęp do oryginalnych danych źródłowych/dokumentów szpitalnych za pomocą pisemnych informacji o pacjencie i podpisanej Świadomej Zgody.

Zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) monitorowanie badania zorganizuje Sponsor. Podczas badania Monitor będzie miał regularne kontakty z ośrodkami badawczymi, w tym wizyty w celu upewnienia się, że badanie zostało przeprowadzone i właściwie udokumentowane zgodnie z protokołem, GCP i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Przed rozpoczęciem badania monitor dokona przeglądu protokołu i CRF z badaczem i jego/jej personelem. Badacza odwiedzi osoba monitorująca, która sprawdzi procedury badania, w tym oceny bezpieczeństwa, obchodzenie się z badanym lekiem i rejestrację danych.

Aby zapewnić dokładność i kompletność danych zarejestrowanych w badaniu, monitorujący porówna formularze opisów przypadków (CRF) z dokumentacją medyczną i inną odpowiednią dokumentacją podczas wizyt monitorujących na miejscu (weryfikacja danych źródłowych, SDV). Monitor będzie miał bezpośredni dostęp do wszystkich danych źródłowych zgodnie z GCP Międzynarodowej Rady Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi (ICH). Niepoprawne lub brakujące wpisy w CRF będą sprawdzane i muszą zostać poprawione. Wszelkie rozbieżności danych będą dokumentowane i wyjaśniane w raportach z monitoringu. Monitorowanie badania nie narazi na szwank poufności danych pacjenta.

Ośrodek badawczy może również podlegać kontroli Szwedzkiej Agencji Produktów Medycznych (MPA). Badacz i inny odpowiedzialny personel muszą być dostępni podczas wizyt monitorujących i ewentualnej inspekcji oraz powinni poświęcić wystarczająco dużo czasu na te procesy.

GROMADZENIE I ZARZĄDZANIE DANYMI

Zarządzanie danymi i obsługa danych będą prowadzone zgodnie z planem zarządzania danymi dla danego badania z wytycznymi ICH i standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP) wyznaczonymi przez CRO. Do przechwytywania danych z badania zostanie wykorzystany elektroniczny system CRF (eCRF). Wprowadzanie danych będzie wykonywane przez personel ośrodka badawczego. Walidacja i zapytania dotyczące danych będą obsługiwane przez zespół ds. zarządzania danymi firmy CRO. Dane zostaną poddane walidacji zgodnie z SOP CRO w celu zapewnienia dokładności zebranych danych CRF. CRF będzie posiadać ścieżkę audytu z odpowiednią funkcjonalnością do przechwytywania danych, śledzenia i dokumentowania wszelkich zapytań lub zmian. Podpisy elektroniczne będą wykorzystywane do blokowania danych i identyfikacji osoby wprowadzającej lub zmieniającej dane.

Przed zamknięciem bazy danych zostanie przeprowadzone uzgodnienie pomiędzy poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE) wprowadzonymi do bazy danych bezpieczeństwa i bazy danych badań. Po zamknięciu bazy danych baza danych zostanie wyeksportowana jako zestawy danych Statistical Analysis System (SAS®). Wszelkie rozbieżności i uzupełnienia w stosunku do procesu zdefiniowanego w Planie zarządzania danymi zostaną opisane w Raporcie zarządzania danymi dotyczącym konkretnego badania.

ANALIZA STATYSTYCZNA:

Badanie składa się z w pełni zaślepionej, randomizowanej części, trwającej do 8-miesięcznej wizyty włącznie, oraz części kontrolnej, z zachowanym zaślepieniem, ale gdzie wiadomo, że pacjent był leczony rytuksymabem w całkowicie zaślepionej części badania lub w dalszej części. Główne porównania leczenia będą oparte na całkowicie zaślepionych 8 miesiącach badania, analizowanych jako badanie w grupach równoległych, jak opisano poniżej. Dane z części kontrolnej zostaną przedstawione opisowo i posłużą do eksploracyjnego modelowania odpowiedzi i czasu trwania leczenia.

POPULACJA ANALIZY:

Pełny zestaw do analizy (FAS) będzie się składał ze wszystkich randomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leczenia eksperymentalnego i będzie używany do wszystkich analiz, o ile nie określono inaczej. Liczba pacjentów z dostępnymi danymi dla każdej analizy wyników zostanie zestawiona w tabeli. W analizach skorygowanych o wartość wyjściową pacjenci, którzy nie mają danych wyjściowych, zostaną wykluczeni.

OPISOWE STATYSTYKI:

Wynik w krótkiej skali ocen psychiatrycznych (ang. Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS) w czasie, dla obu części badania, zostanie opisany za pomocą wykresów szeregów czasowych poszczególnych danych i wartości średnich z randomizowanego ramienia terapeutycznego. Zmiana liniowa BPRS i BPRS od linii podstawowej w każdym punkcie czasowym zostanie opisana przez losowe traktowanie przy użyciu wykresów punktowych, wykresów punktowych z wartością wyjściową na osi x oraz tabel ze średnią, odchyleniem standardowym, medianą, wartościami minimalnymi, wartościami maksymalnymi i kwartylami.

ANALIZA PIERWOTNA:

Pierwszorzędowy wynik, BPRS po 8 miesiącach, zostanie przede wszystkim przeanalizowany przy użyciu modelu liniowego z randomizowanym leczeniem i wyjściowym BPRS jako zmiennymi towarzyszącymi i przedstawiony jako średnia różnica między grupami leczenia z 95% przedziałem ufności (CI) i dwustronnym p- wartość. Przede wszystkim analiza będzie oparta na obserwowanych przypadkach, co daje obiektywne oszacowanie w ramach mechanizmu z przypadkowymi brakami danych, zależnymi od wyjściowego BPRS i ramienia leczenia.

ANALIZY WRAŻLIWOŚCI:

• Aby uzupełnić brakujące dane,

  1. analiza pierwotna z brakującymi wartościami z 8 miesięcy przypisanymi wartościami z 4 miesięcy, jeśli są dostępne, oraz wartością bazową w innym przypadku. W scenariuszu braku wzrostu BPRS w czasie i rezygnacji głównie z powodu braku efektu, analiza ta byłaby obciążona wyższością leczenia rytuksymabem.
  2. analizy kontinuum scenariuszy oparte na modelu zakładającym zależną od grupy terapeutycznej skłonność do braku wyników oszacowaną na podstawie obserwowanych częstotliwości oraz zależną od grupy terapeutycznej różnicę w skorygowanej wartości wyjściowej średniej BPRS między obserwowanymi a brakującymi wynikami. Wyniki zostaną przedstawione jako wykresy konturowe oszacowań punktowych, dolnych i górnych 95% przedziałów ufności oraz dwustronnych wartości p dla każdej pary poszczególnych grup leczenia różnic między obserwowanymi i brakującymi wynikami. Wyniki wskażą, jakie średnie odchylenia od brakujących losowo warunków leczenia i wyjściowego BPRS byłyby konieczne, aby wpłynąć na wnioski.
• Aby zająć się błędną specyfikacją modelu, dodatkowe porównanie liniowej zmiany BPRS od wartości wyjściowej między grupami leczenia przy użyciu testu sumy rang Wilcoxona i oszacowania zmiany lokalizacji Hodgesa-Lehmanna z 95% przedziałem ufności. Ponadto założenia modelu zostaną ocenione za pomocą wykresów resztkowych. Nie zakłada się, że odchylenia od założeń zwiększają błąd typu I, ale mogą wpływać na interpretację oszacowanego kontrastu leczenia.
• Aby zająć się nieprzestrzeganiem zaleceń i odchyleniami od protokołu, dodatkowa analiza przy użyciu modelu podstawowego dla pacjentów z dwiema dawkami leczenia i bez większych odchyleń od protokołu do 8 miesięcy, jak określono w momencie blokowania bazy danych przed odślepieniem.

BPRS po czterech miesiącach zostanie przeanalizowany przy użyciu tej samej metody, co dla pierwotnego punktu czasowego, w tym analizy wrażliwości. Głównym celem czteromiesięcznego pomiaru jest zbadanie czasu do odpowiedzi.

WTÓRNE WYNIKI SKUTECZNOŚCI:

Wszystkie analizy będą wykonywane bez formalnej korekty krotności, dla obserwowanych przypadków.

CGI-S w czasie zostanie przedstawiony w postaci poszczególnych wykresów szeregów czasowych, a dla każdej wizyty liczba i odsetek pacjentów w każdej kategorii oraz pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi (redukcja o co najmniej 2 punkty w stosunku do wartości wyjściowej), częściowej odpowiedzi ( redukcja o 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej) i remisja (wynik CGI-S 1-3). Kategoryczna odpowiedź na wynik/częściowa odpowiedź/brak odpowiedzi zostanie przeanalizowana przy użyciu regresji logistycznej z randomizacją jako jedynym czynnikiem i przedstawiona jako wspólny iloraz szans z 95% przedziałem ufności i dwustronną wartością p po 8 miesiącach (pierwotny punkt czasowy) i w wieku 4 miesięcy. Remisja w tych samych punktach czasowych zostanie przeanalizowana przy użyciu regresji logistycznej i przedstawiona jako iloraz szans z 95% przedziałem ufności i dwustronną wartością p.

Wyniki Harmonogramu Oceny Niepełnosprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHODAS) zostaną przedstawione jako wyniki dziedzinowe oparte na punktacji opartej na teorii odpowiedzi na pozycje oraz całkowity wynik niepełnosprawności. Domeny i wyniki całkowite w czasie zostaną opisane przy użyciu wykresów poszczególnych szeregów czasowych i wykresów wartości średniej przez losowe traktowanie. Wyniki domeny i wyniki całkowite oraz liniowa zmiana w stosunku do wyników wyjściowych w każdym punkcie czasowym zostaną opisane przez randomizowane leczenie przy użyciu wykresów punktowych, wykresów punktowych z wartością wyjściową na osi x oraz tabel średnich, odchylenia standardowego, mediany, min., maks. i kwartyle. Całkowity wynik niesprawności po 8 miesiącach (pierwotny) i 4 miesiącach zostanie przeanalizowany przy użyciu modelu liniowego z randomizowanym leczeniem i wynikiem wyjściowym jako współzmiennymi i przedstawiony jako średnia różnica z 95% przedziałem ufności i dwustronną wartością p.

Wyniki Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) zostaną przedstawione i przeanalizowane w taki sam sposób, jak ocena niepełnosprawności WHODAS. Ponadto liczba i odsetek pacjentów z wynikiem 15 lub niższym zostaną przedstawione i przeanalizowane w taki sam sposób, jak remisja zdefiniowana przez CGI-S.

Całkowity wynik w skali Busha-Francisa Catatonia Rating Scale (BFCRS) w czasie zostanie opisany przy użyciu wykresów poszczególnych szeregów czasowych i wykresów wartości średniej dla randomizowanego leczenia. Wyniki domeny i wyniki całkowite oraz liniowa zmiana w stosunku do wyników wyjściowych w każdym punkcie czasowym zostaną opisane przez randomizowane leczenie przy użyciu wykresów punktowych, wykresów punktowych z wartością wyjściową na osi x oraz tabel średnich, odchylenia standardowego, mediany, min., maks. i kwartyle.

Globalna suma Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) zostanie zestawiona opisowo w tabeli przez randomizowane leczenie dla każdego punktu czasowego, przy użyciu średniej, odchylenia standardowego, mediany, kwartyli, wartości minimalnych i maksymalnych oraz liczby i odsetka pacjentów z sumą całkowitą 5 lub wyższą.

Wyniki domeny EuroQol-5D (EQ-5D) zostaną przedstawione dla każdego punktu czasowego przy użyciu opisowych tabel częstości i skumulowanych wykresów słupkowych według leczenia losowego. Wyniki skali EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) zostaną przedstawione dla każdego punktu czasowego przy użyciu opisowych tabel średniej, odchylenia standardowego, mediany, wartości minimalnej, maksymalnej i kwartyli.

Amplitudę i opóźnienie niedopasowania ujemnego (MMN) będą mierzone jako najbardziej ujemny punkt danych w oknie latencji 80-130 ms, początek po bodźcu i porównywane między punktami czasowymi.

Biomarkery w czasie zostaną przedstawione opisowo za pomocą wykresów poszczególnych szeregów czasowych i wykresów średnich wartości geometrycznych w czasie przez randomizowane leczenie, a dla każdej wizyty wykresy punktowe z linią bazową na osi x i tabelami średniej geometrycznej, geometrycznego współczynnika zmienności (CV) , mediana, kwartyle, min i max, na podstawie wartości powyżej granicy kwantyfikacji i liczby obserwacji poniżej granicy kwantyfikacji. W przypadku markerów bezpieczeństwa infuzji zostanie również zestawiona w tabeli liczba i odsetek pacjentów z wartościami wykraczającymi poza normę. Stężenia biomarkerów po 8 miesiącach (pierwotne) i 4 miesiące będą analizowane przy użyciu modelu liniowego dla biomarkera przekształconego w logarytmię z randomizowanym leczeniem i wyjściowym biomarkerem przekształconym w logarytm jako współzmienne i przedstawione jako stosunek średniej geometrycznej z 95% przedziałem ufności i dwoma jednostronna wartość p.

OKREŚLENIE WIELKOŚCI PRÓBY Odchylenie standardowe wewnątrz pacjenta i pomiędzy pacjentami oszacowano odpowiednio na 7,1 i 6,7 punktu, na podstawie pięciu serii przypadków z łącznie 35 pomiarami przed i po leczeniu rytuksymabem, stosując liniowy model efektu mieszanego z losowym punktem przecięcia i rytuksymabem traktowanie jako czynnik stały.

Moc oszacowano za pomocą symulacji. Wyjściową i 8-miesięczną BPRS symulowano z 7-punktowym odchyleniem standardowym (SD) o rozkładzie losowym o normalnym rozkładzie, zarówno w obrębie pacjentów, jak i pomiędzy pacjentami (co odpowiada całkowitemu SD=9,8 punktu dla pojedynczego pomiaru) i jednorodnemu efektowi leczenia, stosując R v. 3.3.1. 40 pacjentów, po 20 pacjentów na grupę, dałoby 81% mocy do wykrycia skorygowanej o 8 punktów średniej różnicy w BPRS między grupami rytuksymabu i placebo oraz 89% mocy do wykrycia różnicy o 9 punktów. Rozsądna moc zostałaby zachowana poniżej 5% przypadkowego odpadnięcia, z mocą 79% do wykrycia 8-punktowej różnicy i 87% mocy do wykrycia 9-punktowej różnicy między grupami. Zdolność wykrycia 9-punktowej różnicy nadal wynosiłaby 85% przy 10% przypadkowym odpadnięciu.