면역 체계 침범 가능성이 있는 정신병 및/또는 강박 장애에 대한 리툭시맙 치료 (Ra-P-OCD)

방법론:

이 연구는 40명의 참가자가 있는 병렬 그룹의 위약 대조 중재 연구로 계획되었습니다. 환자는 500 mg 리툭시맙 i.v. (주입 1) 0에서 그리고 4개월에 다시 (주입 2), 또는 0과 4개월에 NaCl 주입을 받는 위약 우선군. 주요 평가는 8개월에 실시됩니다. 연구 부문은 8개월 후에 전환됩니다. 즉, 치료 첫 번째 부문에서 시작하는 환자는 8개월(주입 3) 및 12개월(주입 4)에 위약(NaCl) 주입을 받고 위약-우선 부문의 환자는 500주를 받습니다. 이러한 시점에서 mg-Rituximab 주입. 최종 평가는 16개월로 예정되어 있습니다. 각 주입 전에, Rituximab 및 대조군의 모든 환자는 주사 Solu-Medrol 125 mg, i.v., 정제 Paracetamol 1000 mg, p.o.로 전처리됩니다. 및 정제 Cetirizin 10 mg, 경구.

기준선에서 그리고 매 4개월마다 정신과 평가 척도와 혈액 샘플로 환자를 모니터링합니다. 또한 기준선(-1개월), 기본(8개월) 및 최종 평가(16개월)에는 CSF(요추 천자) 수집, 심리 테스트 및 확장된 혈액 샘플이 포함됩니다. 환자, 간호사 관리 치료 및 증상 평가자는 그룹 무작위화에 대해 눈이 멀게 됩니다.

연구 제품, 투여량 및 투여 방식:

• 치료: Rituximab(Roche), 500mg, 250ml NaCl 9mg/ml에 용해, 4개월 간격으로 2회 정맥 투여.
• 위약: 250ml NaCl 9mg/ml, 4개월 간격으로 2회 정맥 투여.

치료 기간:

16개월 동안 환자를 관찰합니다. 본평가는 8개월 후 실시한다. 참가자는 치료 우선(0개월 및 4개월에 리투시맙 주입) 또는 위약 우선(8개월 및 12개월에 리투시맙 주입)으로 무작위 배정됩니다.

사이트 모니터링 및 소스 데이터 검증

조사자(들)/기관(들)은 연구 관련 모니터링, 감사, 검토 및 규제 검사를 허용하여 소스 데이터/병원 기록에 대한 액세스를 제공합니다. 스폰서는 각 환자가 서면 환자 정보 및 서명된 동의서를 사용하여 원본 소스 데이터/병원 기록에 직접 액세스하는 데 서면으로 동의했는지 확인합니다.

GCP(Good Clinical Practice)의 원칙에 따라 후원사가 연구 모니터링을 준비합니다. 연구 기간 동안 모니터는 연구가 프로토콜, GCP 및 해당 규제 요구 사항을 준수하여 적절하게 수행되고 문서화되었는지 확인하기 위한 방문을 포함하여 연구 기관과 정기적으로 연락합니다.

연구가 시작되기 전에 모니터는 조사자와 그의 직원과 함께 프로토콜과 CRF를 검토합니다. 조사관은 안전성 평가, 연구 약물 취급 및 데이터 기록을 포함하는 연구 절차를 점검할 모니터에 의해 조사관을 방문할 것입니다.

시험에 기록된 데이터의 정확성과 완전성을 보장하기 위해 모니터는 현장 모니터링 방문(소스 데이터 확인, SDV) 중에 사례 보고서 양식(CRF)을 의료 기록 및 기타 관련 문서와 비교합니다. 모니터는 ICH(의약품 기술 요구 사항 국제 조화 위원회) GCP에 따라 모든 소스 데이터에 직접 액세스할 수 있습니다. CRF에 대한 부정확하거나 누락된 항목은 조회되며 수정되어야 합니다. 데이터의 모든 불일치는 모니터링 보고서에 문서화되고 설명됩니다. 연구 모니터링은 환자의 기밀성을 위태롭게 하지 않습니다.

연구 센터는 스웨덴 의약품청(MPA)의 검사를 받을 수도 있습니다. 조사관 및 기타 책임자는 모니터링 방문 및 가능한 검사 중에 사용할 수 있어야 하며 이러한 프로세스에 충분한 시간을 할애해야 합니다.

데이터 수집 및 관리

데이터 관리 및 데이터 처리는 ICH 가이드라인 및 지정된 CRO의 표준 운영 절차(SOP)가 포함된 연구 특정 데이터 관리 계획에 따라 수행됩니다. 전자 CRF(eCRF) 시스템은 연구에서 데이터를 캡처하는 데 사용됩니다. 데이터 입력은 연구 사이트 직원이 수행합니다. 유효성 검사 및 데이터 쿼리는 CRO의 데이터 관리 팀에서 처리합니다. 데이터는 수집된 CRF 데이터의 정확성을 보장하기 위해 CRO의 SOP에 따라 유효성 검사를 받게 됩니다. CRF에는 데이터 캡처, 추적 및 모든 쿼리 또는 변경 사항의 문서화를 위한 적절한 기능이 있는 감사 추적이 있습니다. 전자 서명은 데이터를 잠그고 데이터를 입력하거나 변경하는 사람을 식별하는 데 사용됩니다.

데이터베이스 폐쇄 전에 안전성 데이터베이스와 연구 데이터베이스에 입력된 심각한 부작용(SAE) 간에 조정이 수행됩니다. 데이터베이스 폐쇄 후 데이터베이스는 통계 분석 시스템(SAS®) 데이터 세트로 내보내집니다. 데이터 관리 계획에 정의된 프로세스의 모든 불일치 및 추가 사항은 연구별 데이터 관리 보고서에 설명됩니다.

통계 분석:

이 시험은 최대 8개월 방문을 포함한 완전 맹검 무작위 부분과 맹검이 유지되지만 환자가 시험의 완전 맹검 부분 또는 후속 부분에서. 주요 치료 비교는 완전 맹검 8개월의 시험을 기반으로 하며, 아래에 설명된 병렬 그룹 시험으로 분석됩니다. 후속 부분의 데이터는 설명적으로 제시되며 치료 반응 및 기간의 탐색적 모델링에 사용될 것입니다.

분석 인구:

전체 분석 세트(FAS)는 최소 1회 용량의 조사 치료를 받은 모든 무작위 환자로 구성되며, 명시되지 않는 한 모든 분석에 사용됩니다. 각 결과 분석에 대해 사용 가능한 데이터가 있는 환자의 수는 표로 작성됩니다. 베이스라인 조정 분석에서 베이스라인 데이터가 부족한 환자는 제외됩니다.

기술 통계:

시험의 두 부분에 대한 시간 경과에 따른 간략한 정신과 평가 척도(BPRS) 점수는 개별 데이터의 시계열 도표 및 무작위 치료군 평균값을 사용하여 설명됩니다. 각 시점에서 기준선으로부터의 BPRS 및 BPRS 선형 변화는 도트 플롯, x축에 기준선 값이 있는 산점도, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소, 최대 및 사분위 표를 사용하여 무작위 처리로 설명됩니다.

기본 분석:

1차 결과인 8개월째 BPRS는 주로 무작위 치료와 기준선 BPRS를 공변량으로 하는 선형 모델을 사용하여 분석하고 95% 신뢰 구간(CI)과 양측 p 값. 기본적으로 분석은 관찰된 사례를 기반으로 하며 기준선 BPRS 및 치료군에 조건부로 무작위 누락이 있는 메커니즘 하에서 편향되지 않은 추정을 제공합니다.

민감도 분석:

• 누락된 데이터를 해결하려면

  1. 누락된 8개월 값이 있는 기본 분석은 사용 가능한 경우 4개월 값으로 귀속되고 그렇지 않은 경우 기준 값으로 귀속됩니다. 시간이 지남에 따라 BPRS가 증가하지 않고 주로 효과 부족으로 인해 중단되는 시나리오 하에서 이 분석은 Rituximab 치료의 우월성에 대해 편향될 수 있습니다.
  2. 관찰된 빈도로부터 추정된 치료군 의존적 누락 경향 및 관찰된 결과와 결측된 결과 사이의 기준선-조정된 평균 BPRS의 치료군 의존적 차이를 가정하는 모델을 기반으로 한 시나리오의 연속체 분석. 결과는 관찰된 결과와 누락된 결과 사이의 각 치료군 특정 차이 쌍에 대해 점 추정치, 하한 및 상한 95% CI 한계, 양면 p-값의 등고선 도표로 표시됩니다. 결과는 결론에 영향을 미치는 데 필요한 치료 및 기준선 BPRS에 대한 무작위 조건부 누락의 평균 편차를 나타냅니다.
• 모델 오류를 해결하기 위해 Wilcoxon의 순위 합계 검정 및 위치 변화에 대한 Hodges-Lehmann 추정치를 95% 신뢰 구간으로 사용하여 치료 그룹 간의 기준선에서 BPRS의 선형 변화를 보충적으로 비교합니다. 또한 모델 가정은 잔차 플롯으로 평가됩니다. 가정으로부터의 편차는 제1종 오류를 증가시키는 것으로 가정하지 않지만 추정된 치료 대조의 해석에 영향을 미칠 수 있습니다.
• 비지속성 및 프로토콜 편차를 해결하기 위해 2회 용량의 치료를 받고 최대 8개월 동안 주요 프로토콜 편차가 없는 환자에 대해 일차 모델을 사용하여 보충 분석을 실시했습니다.

4개월째의 BPRS는 민감도 분석을 포함하여 1차 시점과 동일한 방법을 사용하여 분석됩니다. 4개월 측정의 주요 목적은 응답 시간을 탐색하는 것입니다.

2차 효능 결과:

모든 분석은 관찰된 사례에 대해 공식적인 다중성 조정 없이 수행됩니다.

시간 경과에 따른 CGI-S는 개별 시계열 도표로 표시되며 각 방문에 대해 각 범주의 환자 수와 백분율, 반응 기준(기준선에서 최소 2점 감소), 부분 반응( 기준선에서 1점 감소) 및 완화(CGI-S 점수 1-3). 범주형 결과 반응/부분 반응/무반응은 8개월(1차 시점)에 95% CI 및 양면 p-값으로 공통 승산비로 제시되고 무작위 치료를 유일한 요인으로 하는 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다. 그리고 4개월. 동일한 시점에서의 관해는 로지스틱 회귀를 사용하여 분석하고 95% CI 및 양면 p-값을 갖는 승산비로 제시합니다.

세계보건기구 장애 평가 일정(WHODAS) 결과는 문항 응답 이론 기반 채점 및 총 장애 점수를 기반으로 한 도메인 점수로 표시됩니다. 시간 경과에 따른 영역 및 총 점수는 무작위 처리에 의한 개별 시계열 플롯 및 평균값 플롯을 사용하여 설명됩니다. 각 시점에서 영역 및 총 점수, 기준선 점수로부터의 선형 변화는 도트 플롯, x축에 기준선 값이 있는 산점도 및 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값의 표를 사용한 무작위 처리로 설명됩니다. 및 사분위수. 8개월(일차) 및 4개월에서의 총 장애 점수는 무작위 치료 및 기준선 점수를 공변량으로 하는 선형 모델을 사용하여 분석하고 95% CI 및 양면 p-값과의 평균 차이로 제시합니다.

Yale Brown Obsessive Compulsion Scale(Y-BOCS) 결과는 WHODAS 장애 점수와 동일한 방식으로 제시 및 분석됩니다. 또한 CGI-S에서 정의한 관해와 동일한 방식으로 15점 이하 환자의 수와 비율을 제시하고 분석한다.

시간 경과에 따른 Bush-Francis Catatonia Rating Scale(BFCRS) 총 점수는 무작위 처리에 의한 개별 시계열 플롯 및 평균값 플롯을 사용하여 설명됩니다. 각 시점에서 영역 및 총 점수, 기준선 점수로부터의 선형 변화는 도트 플롯, x축에 기준선 값이 있는 산점도 및 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값의 표를 사용한 무작위 처리로 설명됩니다. 및 사분위수.

Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI) 전체 합계는 평균, 표준 편차, 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대, 전체 합계가 5 이상인 환자의 수 및 백분율을 사용하여 각 시점에 대한 무작위 치료에 의해 기술적으로 표로 작성됩니다.

EuroQol-5D(EQ-5D) 영역 점수는 무작위 처리에 의해 기술 빈도표 및 누적 막대 차트를 사용하여 각 시점에 대해 표시됩니다. EQ-5D VAS(Visual Analogue Scale) 척도 점수는 평균, 표준 편차, 중간값, 최소값, 최대값 및 사분위수의 설명표를 사용하여 각 시점에 대해 표시됩니다.

MMN(Mismatch Negativity) 진폭 및 대기 시간은 80-130ms 대기 시간 창, 자극 후 시작 내에서 가장 부정적인 데이터 포인트로 측정되고 시점 간에 비교됩니다.

시간 경과에 따른 바이오마커는 개별 시계열 플롯 및 무작위 처리에 의한 시간 경과에 따른 기하 평균값 플롯을 사용하여 설명적으로 제시되며, 각 방문에 대해 x축 기준선과 기하 평균, 기하 변동 계수(CV) 표가 있는 산포도가 제공됩니다. , 중앙값, 사분위수, 최소값 및 최대값, 정량화 한계를 초과하는 값 및 정량화 한계 미만의 관측치 수를 기준으로 합니다. 주입 안전 지표의 경우 정상 범위를 벗어난 값을 가진 환자의 수와 비율도 표로 만들 것입니다. 8개월(일차) 및 4개월에서의 바이오마커 농도는 무작위 처리를 갖는 로그 변환된 바이오마커 및 공변량으로서 로그 변환된 기준선 바이오마커에 대한 선형 모델을 사용하여 분석될 것이며, 95% CI 및 2개의 기하 평균 비율로 제시될 것이다. 양면 p-값.

표본 크기의 결정 무작위 절편과 리툭시맙을 포함하는 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 리툭시맙 치료 전후에 총 35회 측정한 5가지 사례 시리즈에서 환자 내 표준 편차와 환자 간 표준 편차는 각각 7.1점과 6.7점으로 추정되었습니다. 고정 요인으로 처리합니다.

전력은 시뮬레이션을 사용하여 추정되었습니다. 기준선 및 8개월 BPRS는 R v를 사용하여 환자 내 및 환자 간에 정규 분포된 무작위 변동(단일 측정의 총 SD=9.8점에 해당) 및 균질 치료 효과로 7점 표준 편차(SD)로 시뮬레이션되었습니다. 3.3.1. 40명의 환자, 그룹당 20명의 환자는 리툭시맙과 위약 그룹 간의 BPRS의 8포인트 조정된 평균 차이를 감지하는 데 81%의 검정력을 제공하고 9포인트의 차이를 감지하는 데 89%의 검정력을 제공합니다. 합당한 검정력은 5% 임의 탈락률 미만으로 유지되며, 79% 검정력은 8점 차이를 감지하고 87% 검정력은 그룹 간 9점 차이를 감지합니다. 9포인트 차이를 감지하는 검정력은 여전히 ​​85%이고 10%는 임의 탈락입니다.