Traitement au rituximab de la psychose et/ou du trouble obsessionnel-compulsif avec atteinte probable du système immunitaire (Ra-P-OCD)

MÉTHODOLOGIE:

Cette étude est prévue comme une étude interventionnelle contrôlée par placebo de groupes parallèles avec 40 participants. Les patients seront randomisés dans l'un ou l'autre des bras de traitement avec 500 mg de rituximab i.v. (perfusion 1) à 0 et de nouveau à 4 mois (perfusion 2), ou premier bras placebo, recevant une perfusion de NaCl à 0 et à 4 mois. L'évaluation principale aura lieu à huit mois. Les bras de l'étude sont changés après huit mois, c'est-à-dire que les patients commençant dans le premier bras de traitement recevront des perfusions de placebo (NaCl) à 8 mois (perfusion 3) et 12 mois (perfusion 4), et les patients du premier bras placebo recevront 500 perfusions de mg-rituximab à ces moments précis. L'évaluation finale est prévue à 16 mois. Avant chaque perfusion, tous les patients des groupes Rituximab et témoin sont prétraités par injection Solu-Medrol 125 mg, i.v., comprimé Paracétamol 1000 mg, p.o. et comprimé Cetirizin 10 mg, par voie orale.

Les patients seront surveillés avec des échelles d'évaluation psychiatrique et des échantillons de sang au départ et tous les quatre mois. De plus, l'évaluation de base (-1 mois), principale (8 mois) et finale (16 mois) comprendra la collecte de LCR (ponction lombaire), des tests psychologiques et des échantillons de sang étendus. Le patient, l'infirmière administrant le traitement et les évaluateurs des symptômes ne sont pas informés de la randomisation du groupe.

PRODUIT DE RECHERCHE, POSOLOGIE ET ​​MODE D'ADMINISTRATION :

• Traitement : Rituximab (Roche), 500 mg, dissous dans 250 ml de NaCl 9 mg/ml, administré par voie intraveineuse 2 fois à 4 mois d'intervalle.
• Placebo : 250 ml de NaCl 9 mg/ml, administrés par voie intraveineuse 2 fois à 4 mois d'intervalle.

Durée du traitement :

Les patients sont suivis pendant 16 mois. L'évaluation principale est effectuée après 8 mois. Les participants sont randomisés pour recevoir soit le traitement d'abord (perfusion de rituximab à 0 mois et 4 mois), soit le placebo d'abord (perfusion de rituximab à 8 mois et 12 mois).

SURVEILLANCE DU SITE ET VÉRIFICATION DES DONNÉES SOURCES

Le ou les investigateurs/établissements autoriseront la surveillance, les audits, les examens et les inspections réglementaires liés à l'étude, en donnant accès aux données sources/dossiers hospitaliers. Le commanditaire vérifie que chaque patient a consenti par écrit à un accès direct aux données source originales/dossiers hospitaliers en utilisant des informations écrites sur le patient et un consentement éclairé signé.

Conformément aux principes des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), le suivi de l'étude sera organisé par le Promoteur. Au cours de l'étude, le moniteur aura des contacts réguliers avec le ou les sites d'étude, y compris des visites pour s'assurer que l'étude est menée et documentée correctement conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables.

Avant le début de l'étude, le moniteur examinera le protocole et les CRF avec l'investigateur et son personnel. L'investigateur recevra la visite du moniteur, qui vérifiera les procédures de l'étude, y compris les évaluations de sécurité, la manipulation des médicaments de l'étude et l'enregistrement des données.

Pour assurer l'exactitude et l'exhaustivité des données enregistrées dans l'essai, le moniteur comparera les formulaires de rapport de cas (CRF) avec les dossiers médicaux et autres documents pertinents lors des visites de surveillance sur place (vérification des données sources, SDV). Le moniteur aura un accès direct à toutes les données source conformément aux BPC du Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH). Les entrées incorrectes ou manquantes dans les CRF seront interrogées et devront être corrigées. Toute divergence de données sera documentée et expliquée dans les rapports de suivi. Le suivi de l'étude ne compromettra pas la confidentialité des patients.

Le centre d'étude peut également être soumis à une inspection par l'Agence suédoise des produits médicaux (MPA). L'enquêteur et les autres membres du personnel responsable doivent être disponibles lors des visites de contrôle et d'une éventuelle inspection, et doivent consacrer suffisamment de temps à ces processus.

COLLECTE ET GESTION DES DONNÉES

La gestion et le traitement des données seront effectués conformément au plan de gestion des données spécifique à l'étude avec les directives de l'ICH et les procédures opérationnelles standard (SOP) d'un CRO assigné. Un système électronique CRF (eCRF) sera utilisé pour saisir les données de l'étude. La saisie des données sera effectuée par le personnel du site d'étude. La validation et les requêtes de données seront traitées par l'équipe de gestion des données du CRO. Les données seront soumises à validation conformément aux SOP du CRO afin d'assurer l'exactitude des données du CRF collectées. Les signatures électroniques seront utilisées pour verrouiller les données et identifier la personne saisissant ou modifiant les données.

Avant la fermeture de la base de données, un rapprochement sera effectué entre les événements indésirables graves (EIG) saisis dans la base de données de sécurité et la base de données de l'étude. Après la fermeture de la base de données, la base de données sera exportée sous forme d'ensembles de données du système d'analyse statistique (SAS®). Toutes les divergences et tous les ajouts par rapport au processus défini dans le plan de gestion des données seront décrits dans un rapport de gestion des données spécifique à l'étude.

ANALYSES STATISTIQUES:

L'essai comprend une partie randomisée en aveugle total, jusqu'à et y compris la visite de 8 mois, et une partie de suivi, avec aveugle préservé mais où l'on sait que le patient a reçu un traitement Rituximab soit dans la partie en aveugle total de l'essai, soit dans la partie suivi. Les principales comparaisons de traitement seront basées sur les 8 mois en aveugle total de l'essai, analysés comme un essai en groupes parallèles, comme décrit ci-dessous. Les données de la partie de suivi seront présentées de manière descriptive et seront utilisées pour la modélisation exploratoire de la réponse et de la durée du traitement.

POPULATION D'ANALYSE :

L'ensemble d'analyse complet (FAS) comprendra tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement expérimental et sera utilisé pour toutes les analyses, sauf indication contraire. Le nombre de patients avec des données disponibles pour chaque analyse des résultats sera tabulé. Dans les analyses ajustées à la ligne de base, les patients qui manquent de données de base seront exclus.

STATISTIQUES DESCRIPTIVES:

Le score de l'échelle d'évaluation psychiatrique brève (BPRS) au fil du temps, pour les deux parties de l'essai, sera décrit à l'aide de graphiques de séries chronologiques de données individuelles et de valeurs moyennes randomisées du groupe de traitement. Le changement linéaire BPRS et BPRS par rapport à la ligne de base à chaque instant sera décrit par un traitement randomisé à l'aide de diagrammes à points, de diagrammes de dispersion avec la valeur de base sur l'axe des x et de tableaux de moyenne, d'écart type, de médiane, de min, de max et de quartiles.

ANALYSE PRIMAIRE :

Le résultat principal, BPRS à 8 mois, sera principalement analysé à l'aide d'un modèle linéaire avec un traitement randomisé et une BPRS de base comme covariables, et présenté comme la différence moyenne entre les groupes de traitement avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % et un p- bilatéral. évaluer. L'analyse sera principalement basée sur les cas observés, ce qui donne une estimation impartiale dans le cadre d'un mécanisme avec absence aléatoire conditionnelle à la BPRS de base et au bras de traitement.

ANALYSES DE SENSIBILITÉ :

• Pour remédier aux données manquantes,

  1. analyse primaire avec les valeurs manquantes sur 8 mois imputées par la valeur sur 4 mois lorsqu'elle est disponible, et la valeur de référence dans le cas contraire. Dans un scénario d'absence d'augmentation de la BPRS au fil du temps et d'abandon principalement dû à l'absence d'effet, cette analyse serait biaisée contre la supériorité du traitement Rituximab.
  2. analyses d'un continuum de scénarios basés sur un modèle supposant une propension aux absences dépendante du groupe de traitement estimée à partir des fréquences observées, et une différence dépendante du groupe de traitement dans la BPRS moyenne ajustée au départ entre les résultats observés et manquants. Les résultats seront présentés sous forme de graphiques de contour des estimations ponctuelles, des limites inférieure et supérieure de l'IC à 95 % et des valeurs de p bilatérales, pour chaque paire de différences spécifiques au groupe de traitement entre les résultats observés et manquants. Les résultats indiqueront quels écarts moyens par rapport à l'absence aléatoire conditionnelle au traitement et à la BPRS de référence seraient nécessaires pour affecter les conclusions.
• Pour remédier aux erreurs de spécification du modèle, comparaison supplémentaire du changement linéaire du BPRS par rapport au départ entre les groupes de traitement à l'aide du test de somme des rangs de Wilcoxon et de l'estimation de Hodges-Lehmann du changement de localisation avec un intervalle de confiance à 95 %. De plus, les hypothèses du modèle seront évaluées par des parcelles résiduelles. Les écarts par rapport aux hypothèses ne sont pas supposés augmenter l'erreur de type I, mais peuvent affecter l'interprétation du contraste de traitement estimé.
• Pour traiter la non-adhésion et les écarts de protocole, analyse supplémentaire à l'aide du modèle principal, pour les patients avec deux doses de traitement et aucun écart majeur de protocole jusqu'à 8 mois, tel que déterminé au verrouillage de la base de données avant la levée de l'aveugle.

La BPRS à quatre mois sera analysée en utilisant la même méthode que pour le point temporel principal, y compris les analyses de sensibilité. L'objectif principal de la mesure sur quatre mois est l'exploration du délai de réponse.

RÉSULTATS D'EFFICACITÉ SECONDAIRES :

Toutes les analyses seront effectuées sans ajustement formel de multiplicité, pour les cas observés.

CGI-S au fil du temps sera présenté par des parcelles de séries chronologiques individuelles, et pour chaque visite par nombre et pourcentage de patients dans chaque catégorie, et de patients satisfaisant aux critères de réponse (réduction d'au moins 2 points par rapport à la ligne de base), réponse partielle ( une réduction de 1 point par rapport au départ) et rémission (score CGI-S 1-3). Le résultat catégoriel réponse/réponse partielle/absence de réponse sera analysé à l'aide d'une régression logistique avec un traitement randomisé comme seul facteur et présenté sous la forme d'un rapport de cotes commun avec un IC à 95 % et une valeur de p bilatérale, à 8 mois (point temporel principal) et à 4 mois. La rémission aux mêmes moments sera analysée à l'aide d'une régression logistique et présentée sous forme de rapports de cotes avec un IC à 95 % et une valeur p bilatérale.

Les résultats du barème d'évaluation du handicap de l'Organisation mondiale de la santé (WHODAS) seront présentés sous forme de scores de domaine basés sur la notation basée sur la théorie de la réponse aux items et le score d'invalidité total. Les scores de domaine et totaux au fil du temps seront décrits à l'aide de graphiques de séries chronologiques individuels et de graphiques de valeurs moyennes par traitement randomisé. Les scores de domaine et totaux, et le changement linéaire par rapport aux scores de référence, à chaque instant seront décrits par un traitement randomisé à l'aide de diagrammes à points, de diagrammes de dispersion avec valeur de référence sur l'axe des x et de tableaux de moyenne, d'écart type, de médiane, min, max et quartile. Le score d'incapacité totale à 8 mois (primaire) et à 4 mois sera analysé à l'aide d'un modèle linéaire avec un traitement randomisé et un score de référence comme covariables et présenté sous forme de différence moyenne avec un IC à 95 % et une valeur de p bilatérale.

Les résultats de l'échelle de compulsion obsessionnelle de Yale Brown (Y-BOCS) seront présentés et analysés de la même manière que le score d'invalidité WHODAS. De plus, le nombre et la proportion de patients avec un score de 15 ou moins seront présentés et analysés de la même manière que la rémission définie par CGI-S.

Le score total de l'échelle d'évaluation de la catatonie de Bush-Francis (BFCRS) au fil du temps sera décrit à l'aide de graphiques de séries chronologiques individuels et de graphiques de valeurs moyennes par traitement randomisé. Les scores de domaine et totaux, et le changement linéaire par rapport aux scores de référence, à chaque instant seront décrits par un traitement randomisé à l'aide de diagrammes à points, de diagrammes de dispersion avec valeur de référence sur l'axe des x et de tableaux de moyenne, d'écart type, de médiane, min, max et quartile.

La somme globale de l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) sera tabulée de manière descriptive par traitement randomisé pour chaque point dans le temps, en utilisant la moyenne, l'écart type, la médiane, les quartiles, le min et le max, et le nombre et le pourcentage de patients avec une somme globale de 5 ou plus.

Les scores du domaine EuroQol-5D (EQ-5D) seront présentés pour chaque point dans le temps à l'aide de tableaux de fréquences descriptifs et de graphiques à barres empilées par traitement aléatoire. Les scores de l'échelle EQ-5D Visual Analogue Scale (EVA) seront présentés pour chaque point dans le temps à l'aide de tableaux descriptifs de moyenne, d'écart type, de médiane, de min, de max et de quartiles.

L'amplitude et la latence de Mismatch Negativity (MMN) seront mesurées comme le point de données le plus négatif dans la fenêtre de latence de 80 à 130 ms, après le début du stimulus et comparées entre les points dans le temps.

Les biomarqueurs au fil du temps seront présentés de manière descriptive à l'aide de graphiques individuels de séries chronologiques et de graphiques de valeurs moyennes géométriques au fil du temps par traitement randomisé, et pour chaque visite, des diagrammes de dispersion avec ligne de base sur l'axe des x et des tableaux de moyenne géométrique, coefficient de variation géométrique (CV) , médiane, quartiles, min et max, basés sur les valeurs supérieures à la limite de quantification et le nombre d'observations sous la limite de quantification. Pour les marqueurs de sécurité de la perfusion, le nombre et la proportion de patients avec des valeurs en dehors de la normale seront également tabulés. Les concentrations de biomarqueurs à 8 mois (primaire) et à 4 mois seront analysées à l'aide d'un modèle linéaire pour le biomarqueur transformé en log avec un traitement randomisé et un biomarqueur de base transformé en log comme covariables, et présentées sous forme de rapport moyen géométrique avec un IC à 95 % et deux- valeur p des côtés.

DÉTERMINATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON L'écart type intra- et inter-patients a été estimé à 7,1 et 6,7 points respectivement, à partir de cinq séries de cas avec au total 35 mesures avant et après le traitement par rituximab, en utilisant un modèle linéaire à effets mixtes avec interception aléatoire et rituximab traitement comme un facteur fixe.

La puissance a été estimée par simulation. Les BPRS de base et à 8 mois ont été simulés avec une variation aléatoire normalement distribuée de 7 points d'écart-type (SD) à la fois au sein et entre les patients (correspondant à un SD total = 9,8 points pour une seule mesure) et un effet de traitement homogène, en utilisant R v. 3.3.1. 40 patients, 20 patients par groupe, donneraient une puissance de 81 % pour détecter une différence moyenne ajustée de 8 points dans la BPRS entre les groupes rituximab et placebo, et une puissance de 89 % pour détecter une différence de 9 points. Une puissance raisonnable serait conservée sous 5 % d'abandon aléatoire, avec une puissance de 79 % pour détecter une différence de 8 points et une puissance de 87 % pour détecter une différence de 9 points entre les groupes. La puissance de détection d'une différence de 9 points serait toujours de 85 % avec 10 % d'abandon aléatoire.