Rituximab-behandling for psykose og/eller obsessiv-kompulsiv lidelse med sandsynlig immunsysteminvolvering (Ra-P-OCD)

METODOLOGI:

Denne undersøgelse er planlagt som en placebokontrolleret, interventionel undersøgelse af parallelle grupper med 40 deltagere. Patienterne vil blive randomiseret til en af ​​de første behandlingsarme med 500 mg Rituximab i.v. (infusion 1) ved 0 og igen efter 4 måneder (infusion 2), eller placebo-første arm, der modtager NaCl-infusion ved 0 og 4 måneder. Hovedevaluering vil finde sted efter otte måneder. Studiearmene skiftes efter otte måneder, dvs. patienter, der starter i den første behandlingsarm, vil modtage placebo (NaCl) infusioner efter 8 måneder (infusion 3) og 12 måneder (infusion 4), og patienter i placebo-første arm får 500 mg-Rituximab-infusioner på disse tidspunkter. Slutevaluering er planlagt til 16 måneder. Før hver infusion forbehandles alle patienter i Rituximab- og kontrolgruppen med injektion Solu-Medrol 125 mg, i.v., tablet Paracetamol 1000 mg, p.o. og tablet Cetirizin 10 mg, oralt.

Patienterne vil blive overvåget med psykiatriske vurderingsskalaer og blodprøver ved baseline og hver fjerde måned. Derudover vil baseline (-1 måneder), hoved- (8 måneder) og afsluttende evaluering (16 måneder) omfatte indsamling af CSF (lumbalpunktur), psykologisk testning og udvidede blodprøver. Patient, sygeplejerske, der administrerer behandling og symptomevaluatorer, er blindet for grupperandomisering.

UNDERSØGELSESPRODUKT, DOSERING OG ADMINISTRATIONSMÅDE:

• Behandling: Rituximab (Roche), 500 mg, opløst i 250 ml NaCl 9 mg/ml, indgivet intravenøst ​​to gange med 4 måneders interval.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, administreret intravenøst ​​to gange med 4 måneders interval.

Behandlingens varighed:

Patienterne observeres i løbet af 16 måneder. Hovedevaluering gennemføres efter 8 måneder. Deltagerne randomiseres til enten behandling først (Rituximab-infusion efter 0 måneder og 4 måneder) eller placebo-først (Rituximab-infusion efter 8 måneder og 12 måneder).

SITEOVERVÅGNING OG KILDEDATAVERIFIKATION

Efterforskeren/institutionerne/-institutionerne vil tillade undersøgelsesrelateret overvågning, audits, gennemgang og reguleringsinspektion(er) og give adgang til kildedata/hospitalsregistre. Sponsor verificerer, at hver patient har givet skriftligt samtykke til direkte adgang til de originale kildedata/hospitalsjournaler ved brug af skriftlige patientoplysninger og underskrevet informeret samtykke.

I overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis (GCP) vil overvågning af undersøgelsen blive arrangeret af sponsoren. Under undersøgelsen vil monitoren have regelmæssige kontakter med undersøgelsesstederne, herunder besøg for at sikre, at undersøgelsen udføres og dokumenteres korrekt i overensstemmelse med protokollen, GCP og gældende lovkrav.

Før undersøgelsens start vil monitoren gennemgå protokollen og CRF'erne med investigator og hans/hendes personale. Efterforskeren vil blive besøgt af monitoren, som vil kontrollere undersøgelsesprocedurer, herunder sikkerhedsvurderinger, håndtering af undersøgelsesmedicin og dataregistrering.

For at sikre nøjagtigheden og fuldstændigheden af ​​de data, der er registreret i forsøget, vil monitoren sammenligne Case Report Forms (CRF'er) med lægejournaler og anden relevant dokumentation under overvågningsbesøg på stedet (kildedataverifikation, SDV). Monitoren vil have direkte adgang til alle kildedata i henhold til International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) GCP. Forkerte eller manglende indtastninger i CRF'erne vil blive forespurgt og skal rettes. Eventuelle uoverensstemmelser i data vil blive dokumenteret og forklaret i overvågningsrapporterne. Undersøgelsesovervågning vil ikke bringe patientens fortrolighed i fare.

Studiecentret kan også være underlagt inspektion af det svenske lægemiddelstyrelse (MPA). Efterforskeren og andet ansvarligt personale skal være til rådighed under overvågningsbesøg og en eventuel inspektion og bør afsætte tilstrækkelig tid til disse processer.

DATAINDSAMLING OG STYRING

Datahåndtering og håndtering af data vil blive udført i henhold til den undersøgelsesspecifikke Data Management Plan med ICH-retningslinjer og en tildelt CRO's standarddriftsprocedurer (SOP'er). Et elektronisk CRF (eCRF) system vil blive brugt til at indfange data fra undersøgelsen. Dataindtastning vil blive udført af personalet på undersøgelsesstedet. Validering og dataforespørgsler vil blive håndteret af CRO's Data Management Team. Dataene vil blive genstand for validering i henhold til CRO's SOP'er for at sikre nøjagtighed i de indsamlede CRF-data. CRF'en vil have et revisionsspor med passende funktionalitet til datafangst, sporing og dokumentation af eventuelle forespørgsler eller ændringer. Elektroniske signaturer vil blive brugt til at låse dataene og identificere den person, der indtaster eller ændrer dataene.

Før databaselukning vil der blive udført en afstemning mellem de alvorlige bivirkninger (SAE'er), der er indtastet i sikkerhedsdatabasen og undersøgelsesdatabasen. Efter databaselukning vil databasen blive eksporteret som Statistical Analysis System (SAS®) datasæt. Eventuelle uoverensstemmelser og tilføjelser fra processen defineret i datastyringsplanen vil blive beskrevet i en undersøgelsesspecifik datastyringsrapport.

STATISTISK ANALYSE:

Forsøget omfatter en fuldblindet randomiseret del til og med 8 måneders besøget og en opfølgningsdel med bevaret blinding, men hvor det vides, at patienten har modtaget Rituximab-behandling enten i den fuldblindede del af forsøget eller i opfølgningsdelen. De vigtigste behandlingssammenligninger vil være baseret på de fuldt blindede 8 måneder af forsøget, analyseret som et parallelgruppeforsøg som beskrevet nedenfor. Data fra opfølgningsdelen vil blive præsenteret beskrivende og vil blive brugt til eksplorativ modellering af behandlingsrespons og varighed.

ANALYSE POPULATION:

Det fulde analysesæt (FAS) vil bestå af alle randomiserede patienter, der har modtaget mindst én dosis af undersøgelsesbehandling, og vil blive brugt til alle analyser, medmindre det er specificeret. Antallet af patienter med tilgængelige data for hver resultatanalyse vil blive opstillet i tabelform. I baseline-justerede analyser vil patienter, der mangler baseline-data, blive udelukket.

BESKRIVENDE STATISTIK:

Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)-score over tid, for begge dele af forsøget, vil blive beskrevet ved hjælp af tidsserieplot af individuelle data og randomiserede middelværdier for behandlingsarme. BPRS og BPRS lineær ændring fra baseline på hvert tidspunkt vil blive beskrevet ved randomiseret behandling ved hjælp af punktplot, spredningsplot med basislinjeværdi på x-aksen og tabeller over middelværdi, standardafvigelse, median, min, max og kvartiler.

PRIMÆR ANALYSE:

Det primære resultat, BPRS efter 8 måneder, vil primært blive analyseret ved hjælp af en lineær model med randomiseret behandling og baseline BPRS som kovariater, og præsenteret som den gennemsnitlige forskel mellem behandlingsgrupperne med 95 % konfidensinterval (CI) og tosidet p- værdi. Primært vil analysen være baseret på observerede tilfælde, hvilket giver upartisk estimering under en mekanisme med tilfældig mangel betinget af baseline BPRS og behandlingsarm.

FØLSOMHEDSANALYSER:

• For at løse manglende data,

  1. primær analyse med manglende 8-måneders værdier imputeret af 4-måneders værdien, når den er tilgængelig, og grundværdien ellers. Under et scenario med ingen stigning i BPRS over tid og frafald hovedsageligt på grund af manglende effekt, ville denne analyse være forudindtaget i forhold til overlegenheden af ​​Rituximab-behandlingen.
  2. analyser af et kontinuum af scenarier baseret på en model, der antager en behandlingsgruppeafhængig manglende tilbøjelighed estimeret ud fra de observerede frekvenser og en behandlingsgruppeafhængig forskel i baseline-justeret gennemsnitlig BPRS mellem observerede og manglende resultater. Resultaterne vil blive præsenteret som konturplot af punktestimater, nedre og øvre 95 % CI-grænser og 2-sidede p-værdier, for hvert par af behandlingsarmspecifikke forskelle mellem observerede og manglende resultater. Resultaterne vil indikere, hvilke gennemsnitlige afvigelser fra manglende tilfældigt betinget af behandling og baseline BPRS ville være nødvendige for at påvirke konklusionerne.
• For at løse modelfejlspecifikation, supplerende sammenligning af lineær ændring i BPRS fra baseline mellem behandlingsgrupper ved hjælp af Wilcoxons rangsum-test og Hodges-Lehmann-estimatet for lokaliseringsændring med 95 % konfidensinterval. Derudover vil modelforudsætninger blive vurderet ved restplot. Afvigelser fra forudsætninger antages ikke at øge Type I-fejlen, men kan påvirke fortolkningen af ​​den estimerede behandlingskontrast.
• For at imødegå manglende overholdelse og protokolafvigelser, supplerende analyse ved hjælp af den primære model, for patienter med to doser behandling og ingen større protokolafvigelser op til 8 måneder, som bestemt ved databaselås før afblænding.

BPRS efter fire måneder vil blive analyseret ved hjælp af samme metode som for det primære tidspunkt, inklusive følsomhedsanalyser. Hovedformålet med den fire måneder lange måling er udforskning af tid til respons.

SEKUNDÆRE EFFEKTIVITET RESULTATER:

Alle analyser vil blive udført uden formel multiplicitetsjustering for observerede tilfælde.

CGI-S over tid vil blive præsenteret af individuelle tidsserieplot og for hvert besøg efter antal og procentdel af patienter i hver kategori, og af patienter, der opfylder kriterierne for respons (mindst 2-point reduktion fra baseline), delvis respons ( en reduktion på 1 point fra baseline) og remission (CGI-S score 1-3). Det kategoriske udfaldsrespons/delvise respons/ingen respons vil blive analyseret ved brug af logistisk regression med randomiseret behandling som den eneste faktor og præsenteret som det almindelige oddsforhold med 95 % CI og 2-sidet p-værdi efter 8 måneder (primært tidspunkt) og 4 måneder. Remission på samme tidspunkter vil blive analyseret ved hjælp af logistisk regression og præsenteret som oddsratioer med 95 % CI og 2-sidet p-værdi.

WHODAS-resultater (World Health Organization Disability Assessment Schedule) vil blive præsenteret som domænescorer baseret på emneresponsteori-baseret scoring og total handicapscore. Domæne- og totalscore over tid vil blive beskrevet ved hjælp af individuelle tidsserieplot og middelværdiplot ved randomiseret behandling. Domæne- og totalscorer, og lineær ændring fra baseline-scoringer, på hvert tidspunkt vil blive beskrevet ved randomiseret behandling ved hjælp af prikplot, spredningsplot med basislinjeværdi på x-aksen og tabeller over middelværdi, standardafvigelse, median, min, max. og kvartiler. Total invaliditetsscore efter 8 måneder (primær) og 4 måneder vil blive analyseret ved hjælp af en lineær model med randomiseret behandling og baseline score som kovariater og præsenteret som middelforskel med 95 % CI og 2-sidet p-værdi.

Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) resultater vil blive præsenteret og analyseret på samme måde som WHODAS handicap score. Derudover vil antallet og andelen af ​​patienter med score 15 eller derunder blive præsenteret og analyseret på samme måde som remission defineret af CGI-S.

Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) totalscore over tid vil blive beskrevet ved hjælp af individuelle tidsserieplot og middelværdiplot ved randomiseret behandling. Domæne- og totalscorer, og lineær ændring fra baseline-scoringer, på hvert tidspunkt vil blive beskrevet ved randomiseret behandling ved hjælp af prikplot, spredningsplot med basislinjeværdi på x-aksen og tabeller over middelværdi, standardafvigelse, median, min, max. og kvartiler.

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) globale sum vil blive opstillet beskrivende ved randomiseret behandling for hvert tidspunkt ved brug af middelværdi, standardafvigelse, median, kvartiler, min og max, samt antal og procentdel af patienter med global sum 5 eller højere.

EuroQol-5D (EQ-5D) domænescores vil blive præsenteret for hvert tidspunkt ved hjælp af beskrivende frekvenstabeller og stablede søjlediagrammer ved randomiseret behandling. EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) skalaresultater vil blive præsenteret for hvert tidspunkt ved hjælp af beskrivende tabeller over middelværdi, standardafvigelse, median, min, max og kvartiler.

Mismatch Negativity (MMN) amplitude og latens vil blive målt som det mest negative datapunkt inden for 80-130 ms latency vinduet, post-stimulus start og sammenlignet mellem tidspunkter.

Biomarkører over tid vil blive præsenteret beskrivende ved hjælp af individuelle tidsserieplot og plot af geometriske middelværdier over tid ved randomiseret behandling, og for hvert besøg vil spredningsplot med baseline på x-aksen og tabeller over geometrisk middelværdi, geometrisk variationskoefficient (CV) blive præsenteret. , median, kvartiler, min og max, baseret på værdier over kvantificeringsgrænsen og antal observationer under kvantificeringsgrænsen. For infusionssikkerhedsmarkører vil antallet og andelen af ​​patienter med værdier uden for det normale også blive opstillet i tabelform. Biomarkørkoncentrationer efter 8 måneder (primær) og 4 måneder vil blive analyseret ved hjælp af en lineær model for den log-transformerede biomarkør med randomiseret behandling og log-transformeret baseline biomarkør som kovariater og præsenteret som det geometriske middelforhold med 95 % CI og to- sidet p-værdi.

BESTEMMELSE AF PRØVESTØRRELSE Inden for og mellem patientens standardafvigelse blev estimeret til henholdsvis 7,1 og 6,7 point ud fra fem caseserier med i alt 35 målinger præ- og post-rituximab-behandling ved brug af en lineær blandet-effekt-model med tilfældig intercept og rituximab behandling som en fast faktor.

Effekten blev estimeret ved hjælp af simulering. Baseline og 8 måneders BPRS blev simuleret med en 7-punkts standardafvigelse (SD) normalfordelt tilfældig variation både inden for og mellem patienter (svarende til et samlet SD=9,8 point for en enkelt måling) og en homogen behandlingseffekt ved brug af Rv. 3.3.1. 40 patienter, 20 patienter pr. gruppe, ville give 81 % kraft til at detektere en 8 point justeret gennemsnitsforskel i BPRS mellem rituximab- og placebogrupperne og 89 % styrke til at detektere en forskel på 9 point. Rimelig effekt ville blive bibeholdt under 5 % tilfældigt frafald, med 79 % effekt til at detektere en 8 point forskel og 87 % effekt til at detektere en 9 point forskel mellem grupperne. Effekten til at detektere en forskel på 9 point ville stadig være 85 % med 10 % tilfældigt frafald.