Rituximab-behandeling voor psychose en/of obsessief-compulsieve stoornis met waarschijnlijke betrokkenheid van het immuunsysteem (Ra-P-OCD)

METHODOLOGIE:

Deze studie is gepland als een placebogecontroleerde, interventionele studie van parallelle groepen met 40 deelnemers. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar een behandelingsarm met 500 mg Rituximab i.v. (infusie 1) op 0 en opnieuw op 4 maanden (infusie 2), of placebo-eerste arm, NaCl-infusie op 0 en op 4 maanden. De hoofdevaluatie vindt plaats na acht maanden. De studiearmen worden na acht maanden gewisseld, d.w.z. patiënten die starten in de behandelingsarm krijgen placebo-infusies (NaCl) na 8 maanden (infusie 3) en 12 maanden (infusie 4), en patiënten in de placebo-eerste arm krijgen 500 mg-Rituximab-infusies op deze tijdstippen. Eindevaluatie is gepland op 16 maanden. Vóór elke infusie worden alle patiënten in de rituximab- en controlegroep voorbehandeld met injectie Solu-Medrol 125 mg, i.v., tablet Paracetamol 1000 mg, p.o. en tablet Cetirizin 10 mg, oraal.

Patiënten zullen bij baseline en om de vier maanden worden gecontroleerd met psychiatrische beoordelingsschalen en bloedmonsters. Daarnaast zullen de basisevaluatie (-1 maand), de hoofdevaluatie (8 maanden) en de eindevaluatie (16 maanden) het verzamelen van CSF (lumbaalpunctie), psychologisch onderzoek en uitgebreide bloedmonsters omvatten. Patiënt, verpleegkundige die de behandeling toedient en symptoombeoordelaars zijn blind voor groepsrandomisatie.

ONDERZOEKSPRODUCT, DOSERING EN TOEDIENINGSWIJZE:

• Behandeling: Rituximab (Roche), 500 mg, opgelost in 250 ml NaCl 9 mg/ml, tweemaal intraveneus toegediend met een interval van 4 maanden.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, tweemaal intraveneus toegediend met een interval van 4 maanden.

Duur van de behandeling:

Patiënten worden gedurende 16 maanden geobserveerd. De hoofdevaluatie vindt plaats na 8 maanden. Deelnemers worden gerandomiseerd naar eerst behandeling (Rituximab-infusie na 0 maanden en 4 maanden) of placebo-eerst (Rituximab-infusie na 8 maanden en 12 maanden).

SITEMONITORING EN VERIFICATIE VAN BRONGEGEVENS

De onderzoeker(s)/instelling(en) staan ​​studiegerelateerde monitoring, audits, beoordeling en regelgevende inspectie(s) toe, waarbij toegang wordt verleend tot brongegevens/ziekenhuisdossiers. De sponsor verifieert dat elke patiënt schriftelijk heeft ingestemd met directe toegang tot de oorspronkelijke brongegevens/ziekenhuisdossiers door middel van schriftelijke patiëntinformatie en ondertekende geïnformeerde toestemming.

In overeenstemming met de principes van Good Clinical Practice (GCP) wordt de monitoring van het onderzoek geregeld door de sponsor. Tijdens het onderzoek zal de Monitor regelmatig contact hebben met de onderzoekslocatie(s), inclusief bezoeken, om ervoor te zorgen dat het onderzoek correct wordt uitgevoerd en gedocumenteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en toepasselijke wettelijke vereisten.

Voorafgaand aan de start van het onderzoek zal de monitor het protocol en de CRF's doornemen met de onderzoeker en zijn/haar medewerkers. De onderzoeker krijgt bezoek van de monitor, die de studieprocedures controleert, inclusief veiligheidsbeoordelingen, behandeling van studiemedicatie en gegevensregistratie.

Om de juistheid en volledigheid van de in het onderzoek geregistreerde gegevens te verzekeren, vergelijkt de monitor Case Report Forms (CRF's) met medische dossiers en andere relevante documentatie tijdens de controlebezoeken ter plaatse (brongegevensverificatie, SDV). De monitor heeft directe toegang tot alle brongegevens volgens GCP van de International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Onjuiste of ontbrekende invoer in de CRF's wordt opgevraagd en moet worden gecorrigeerd. Eventuele discrepanties van gegevens worden gedocumenteerd en toegelicht in de monitoringrapporten. Onderzoeksmonitoring zal de vertrouwelijkheid van de patiënt niet in gevaar brengen.

Het studiecentrum kan ook worden onderworpen aan inspectie door het Swedish Medical Products Agency (MPA). De onderzoeker en ander verantwoordelijk personeel moeten beschikbaar zijn tijdens de controlebezoeken en een eventuele inspectie en moeten voldoende tijd besteden aan deze processen.

GEGEVENSVERZAMELING EN BEHEER

Gegevensbeheer en verwerking van gegevens zal worden uitgevoerd volgens het studiespecifieke gegevensbeheerplan met ICH-richtlijnen en de standaardwerkprocedures (SOP's) van een toegewezen CRO. Er zal een elektronisch CRF-systeem (eCRF) worden gebruikt om de gegevens van het onderzoek vast te leggen. De gegevensinvoer zal worden uitgevoerd door het personeel van de onderzoekslocatie. Validatie en gegevensquery's worden afgehandeld door het gegevensbeheerteam van de CRO. De gegevens zullen worden gevalideerd volgens de SOP's van de CRO om de nauwkeurigheid van de verzamelde CRF-gegevens te waarborgen. De CRF zal een audittrail hebben met de juiste functionaliteit voor het vastleggen, volgen en documenteren van eventuele vragen of wijzigingen. Elektronische handtekeningen worden gebruikt om de gegevens te vergrendelen en de persoon te identificeren die de gegevens invoert of wijzigt.

Voordat de database wordt gesloten, wordt er een afstemming uitgevoerd tussen de Serious Adverse Events (SAE's) die zijn ingevoerd in de veiligheidsdatabase en de onderzoeksdatabase. Nadat de database is gesloten, wordt de database geëxporteerd als gegevenssets van het Statistical Analysis System (SAS®). Eventuele afwijkingen en aanvullingen op het proces zoals gedefinieerd in het Data Management Plan, zullen worden beschreven in een studiespecifiek Data Management Rapport.

STATISTISCHE ANALYSE:

Het onderzoek omvat een volledig geblindeerd, gerandomiseerd deel, tot en met het bezoek van 8 maanden, en een follow-upgedeelte, met behouden blindering, maar waarvan bekend is dat de patiënt Rituximab-behandeling heeft gekregen in het volledig geblindeerde deel van het onderzoek of in het vervolggedeelte. De belangrijkste behandelingsvergelijkingen zullen gebaseerd zijn op de volledig geblindeerde 8 maanden van de studie, geanalyseerd als een parallelle groepsstudie zoals hieronder beschreven. Gegevens uit het follow-upgedeelte zullen beschrijvend worden gepresenteerd en zullen worden gebruikt voor exploratieve modellering van behandelingsrespons en -duur.

ANALYSE BEVOLKING:

De volledige analyseset (FAS) zal bestaan ​​uit alle gerandomiseerde patiënten die ten minste één dosis onderzoeksbehandeling hebben gekregen en zal voor alle analyses worden gebruikt, tenzij anders aangegeven. Het aantal patiënten met beschikbare gegevens voor elke uitkomstanalyse zal worden getabelleerd. Bij voor baseline aangepaste analyses worden patiënten die geen baselinegegevens hebben, uitgesloten.

BESCHRIJVENDE STATISTIEKEN:

Korte Psychiatric Rating Scale (BPRS)-score in de loop van de tijd, voor beide delen van het onderzoek, zal worden beschreven met behulp van tijdreeksplots van individuele gegevens en gerandomiseerde gemiddelde waarden van de behandelingsarm. BPRS en BPRS lineaire verandering ten opzichte van de basislijn op elk tijdstip zullen worden beschreven door middel van gerandomiseerde behandeling met behulp van puntgrafieken, spreidingsgrafieken met basislijnwaarde op de x-as en tabellen met gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, min, max en kwartielen.

PRIMAIRE ANALYSE:

De primaire uitkomst, BPRS na 8 maanden, zal voornamelijk worden geanalyseerd met behulp van een lineair model met gerandomiseerde behandeling en baseline BPRS als covariaten, en gepresenteerd als het gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) en tweezijdige p- waarde. De analyse zal in de eerste plaats gebaseerd zijn op waargenomen gevallen, wat een onbevooroordeelde schatting geeft onder een mechanisme met willekeurige ontbrekende voorwaarde op basislijn BPRS en behandelingsarm.

GEVOELIGHEIDSANALYSES:

• Om ontbrekende gegevens aan te pakken,

  1. primaire analyse met ontbrekende waarden voor 8 maanden geïmpliceerd door de waarde voor 4 maanden, indien beschikbaar, en anders de basiswaarde. Onder een scenario van geen toename van BPRS in de loop van de tijd en uitval, voornamelijk vanwege gebrek aan effect, zou deze analyse vertekend zijn tegen de superioriteit van de Rituximab-behandeling.
  2. analyses van een continuüm van scenario's op basis van een model dat uitgaat van een behandelingsgroepafhankelijke neiging tot missen, geschat op basis van de waargenomen frequenties, en een behandelingsgroepafhankelijk verschil in voor de basislijn gecorrigeerde gemiddelde BPRS tussen waargenomen en ontbrekende uitkomsten. De resultaten zullen worden gepresenteerd als contourgrafieken van puntschattingen, onderste en bovenste 95% BI-limieten en tweezijdige p-waarden, voor elk paar behandelingsarmspecifieke verschillen tussen waargenomen en ontbrekende uitkomsten. De resultaten zullen aangeven welke gemiddelde afwijkingen van willekeurig ontbreken, afhankelijk van behandeling en basislijn-BPRS, nodig zouden zijn om de conclusies te beïnvloeden.
• Om misspecificatie van het model aan te pakken, aanvullende vergelijking van lineaire verandering in BPRS vanaf baseline tussen behandelingsgroepen met behulp van Wilcoxon's rank-sum test en de Hodges-Lehmann schatting van locatieverandering met 95% betrouwbaarheidsinterval. Daarnaast zullen modelaannames worden beoordeeld door middel van residuplots. Afwijkingen van aannames worden niet verondersteld de Type I-fout te vergroten, maar kunnen de interpretatie van het geschatte behandelingscontrast beïnvloeden.
• Om niet-naleving en protocolafwijkingen aan te pakken, aanvullende analyse met behulp van het primaire model, voor patiënten met twee behandelingsdoses en geen grote protocolafwijkingen tot 8 maanden, zoals bepaald bij databasevergrendeling vóór deblindering.

BPRS na vier maanden wordt geanalyseerd volgens dezelfde methode als voor het primaire tijdstip, inclusief gevoeligheidsanalyses. Het belangrijkste doel van de meting van vier maanden is het verkennen van de tijd tot respons.

SECUNDAIRE WERKZAAMHEDEN:

Alle analyses zullen worden uitgevoerd zonder formele multipliciteitsaanpassing, voor geobserveerde gevallen.

CGI-S in de loop van de tijd wordt gepresenteerd door middel van individuele tijdreeksplots, en voor elk bezoek door het aantal en percentage patiënten in elke categorie, en van patiënten die voldoen aan de criteria voor respons (minstens 2 punten reductie ten opzichte van baseline), partiële respons ( een verlaging van 1 punt ten opzichte van de uitgangswaarde) en remissie (CGI-S-score 1-3). De categorische uitkomst respons/partiële respons/geen respons zal worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie met gerandomiseerde behandeling als enige factor en gepresenteerd als de gemeenschappelijke odds ratio met 95% BI en 2-zijdige p-waarde, na 8 maanden (primair tijdstip) en op 4 maanden. Remissie op dezelfde tijdstippen zal worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie en gepresenteerd als odds ratio's met 95% BI en 2-zijdige p-waarde.

De resultaten van de World Health Organization Disability Assessment Schedule (WHODAS) zullen worden gepresenteerd als domeinscores op basis van op item-responstheorie gebaseerde scores en totale invaliditeitsscore. Domein- en totaalscores in de loop van de tijd zullen worden beschreven met behulp van individuele tijdreeksplots en gemiddelde waarde-plots door gerandomiseerde behandeling. Domein- en totaalscores, en lineaire verandering ten opzichte van basislijnscores, op elk tijdstip worden beschreven door gerandomiseerde behandeling met behulp van puntplots, spreidingsdiagrammen met basislijnwaarde op de x-as en tabellen met gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, min, max en kwartielen. De totale invaliditeitsscore na 8 maanden (primair) en 4 maanden zal worden geanalyseerd met behulp van een lineair model met gerandomiseerde behandeling en basislijnscore als covariaten en gepresenteerd als gemiddeld verschil met 95% BI en 2-zijdige p-waarde.

De resultaten van de Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) worden op dezelfde manier gepresenteerd en geanalyseerd als de WHODAS-handicapscore. Bovendien wordt het aantal en de proportie patiënten met een score van 15 of lager gepresenteerd en geanalyseerd op dezelfde manier als remissie gedefinieerd door CGI-S.

De totale score van de Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) in de loop van de tijd zal worden beschreven met behulp van individuele tijdreeksplots en gemiddelde waardeplots door gerandomiseerde behandeling. Domein- en totaalscores, en lineaire verandering ten opzichte van basislijnscores, op elk tijdstip worden beschreven door gerandomiseerde behandeling met behulp van puntplots, spreidingsdiagrammen met basislijnwaarde op de x-as en tabellen met gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, min, max en kwartielen.

De globale som van de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) zal beschrijvend worden getabelleerd door gerandomiseerde behandeling voor elk tijdspunt, met behulp van gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, kwartielen, min en max, en aantal en percentage patiënten met globale som 5 of hoger.

EuroQol-5D (EQ-5D) domeinscores zullen voor elk tijdspunt worden gepresenteerd met behulp van beschrijvende frequentietabellen en gestapelde staafdiagrammen door gerandomiseerde behandeling. EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS)-schaalscores worden gepresenteerd voor elk tijdspunt met behulp van beschrijvende tabellen van gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, min, max en kwartielen.

Mismatch Negativity (MMN)-amplitude en latentie worden gemeten als het meest negatieve datapunt binnen het latentievenster van 80-130 ms, post-stimulusbegin en vergeleken tussen tijdspunten.

Biomarkers in de loop van de tijd zullen beschrijvend worden gepresenteerd met behulp van individuele tijdreeksgrafieken en grafieken van geometrische gemiddelde waarden in de loop van de tijd door gerandomiseerde behandeling, en voor elk bezoek spreidingsgrafieken met basislijn op de x-as en tabellen van geometrisch gemiddelde, geometrische variatiecoëfficiënt (CV) , mediaan, kwartielen, min en max, gebaseerd op waarden boven de kwantificeringsgrens en aantal waarnemingen onder de kwantificeringsgrens. Voor infuusveiligheidsmarkers wordt ook het aantal en de proportie patiënten met waarden buiten normaal getabelleerd. Biomarkerconcentraties na 8 maanden (primair) en 4 maanden zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineair model voor de log-getransformeerde biomarker met gerandomiseerde behandeling en log-getransformeerde baseline biomarker als covariaten, en gepresenteerd als de geometrisch gemiddelde verhouding met 95% BI en twee- zijdige p-waarde.

BEPALING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE Standaarddeviatie binnen en tussen patiënten werd geschat op respectievelijk 7,1 en 6,7 punten, uit vijf casusreeksen met in totaal 35 metingen voor en na behandeling met rituximab, gebruikmakend van een lineair model met gemengd effect met willekeurige interceptie en rituximab behandeling als een vaste factor.

Het vermogen werd geschat met behulp van simulatie. Baseline en 8 maanden BPRS werden gesimuleerd met een 7-punts standaarddeviatie (SD) normaal verdeelde willekeurige variatie zowel binnen als tussen patiënten (overeenkomend met een totale SD = 9,8 punten voor een enkele meting) en een homogeen behandelingseffect, met behulp van Rv. 3.3.1. 40 patiënten, 20 patiënten per groep, zouden 81% power geven om een ​​aangepast gemiddeld verschil van 8 punten in BPRS tussen de rituximab- en placebogroep te detecteren, en 89% power om een ​​verschil van 9 punten te detecteren. Een redelijk vermogen zou worden behouden onder 5% willekeurige uitval, met 79% vermogen om een ​​verschil van 8 punten te detecteren en 87% vermogen om een ​​verschil van 9 punten tussen de groepen te detecteren. Het vermogen om een ​​verschil van 9 punten te detecteren zou nog steeds 85% zijn met 10% willekeurige uitval.