Léčba rituximabem pro psychózu a/nebo obsedantně kompulzivní poruchu s pravděpodobným postižením imunitního systému (Ra-P-OCD)

METODOLOGIE:

Tato studie je plánována jako placebem kontrolovaná intervenční studie paralelních skupin se 40 účastníky. Pacienti budou randomizováni do obou ramen s první léčbou s 500 mg rituximabu i.v. (infuze 1) v 0 a znovu ve 4 měsících (infuze 2), nebo rameno s placebem, dostávající infuzi NaCl v 0 a ve 4 měsících. Hlavní hodnocení proběhne po osmi měsících. Studijní ramena se mění po osmi měsících, tj. pacienti začínající v prvním rameni s léčbou dostanou infuze placeba (NaCl) v 8 měsících (infuze 3) a 12 měsících (infuze 4), a pacienti v rameni s placebem obdrží 500 mg-rituximab infuze v těchto časových bodech. Konečné hodnocení je naplánováno na 16 měsíců. Před každou infuzí jsou všichni pacienti v rituximabové a kontrolní skupině předléčeni injekčním roztokem Solu-Medrol 125 mg, i.v., tableta Paracetamol 1000 mg, p.o. a tableta Cetirizin 10 mg, perorálně.

Pacienti budou sledováni pomocí psychiatrických hodnotících škál a vzorků krve na začátku a každé čtyři měsíce. Kromě toho bude základní (-1 měsíc), hlavní (8 měsíců) a závěrečné hodnocení (16 měsíců) zahrnovat odběr CSF (lumbální punkce), psychologické testování a rozšířené vzorky krve. Pacient, sestra provádějící léčbu a hodnotitelé symptomů jsou zaslepeni vůči skupinové randomizaci.

VYŠETŘOVACÍ PRODUKT, DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ:

• Léčba: Rituximab (Roche), 500 mg, rozpuštěný ve 250 ml NaCl 9 mg/ml, podáván intravenózně dvakrát s intervalem 4 měsíců.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, podáno intravenózně dvakrát s odstupem 4 měsíců.

Délka léčby:

Pacienti jsou sledováni v průběhu 16 měsíců. Hlavní hodnocení se provádí po 8 měsících. Účastníci jsou randomizováni buď k první léčbě (infuze rituximabu v 0 měsících a 4 měsících) nebo k léčbě jako první (infuze rituximabu v 8 měsících a 12 měsících).

MONITOROVÁNÍ STRÁNEK A OVĚŘOVÁNÍ ZDROJOVÝCH DAT

Zkoušející/instituce/instituce povolí sledování, audity, revize a regulační inspekce související se studií a umožní přístup ke zdrojovým údajům/nemocničním záznamům. Sponzor ověřuje, že každý pacient písemně souhlasil s přímým přístupem k původním zdrojovým datům/nemocničním záznamům pomocí písemných informací o pacientovi a podepsaného informovaného souhlasu.

V souladu se zásadami správné klinické praxe (GCP) bude sledování studie zajišťováno sponzorem. Během studie bude mít Monitor pravidelné kontakty s místem (místy) studie, včetně návštěv, aby se ujistil, že studie je řádně vedena a dokumentována v souladu s protokolem, GCP a platnými regulačními požadavky.

Před zahájením studie monitorující zkontroluje protokol a CRF s vyšetřovatelem a jeho/její zaměstnanci. Zkoušejícího navštíví monitor, který zkontroluje postupy studie, včetně hodnocení bezpečnosti, zacházení se studijními léky a záznam dat.

Aby byla zajištěna přesnost a úplnost údajů zaznamenaných ve studii, bude monitor během monitorovacích návštěv na místě (ověření zdrojových dat, SDV) porovnávat formuláře Case Report Forms (CRF) se zdravotními záznamy a další relevantní dokumentací. Monitor bude mít přímý přístup ke všem zdrojovým datům podle Mezinárodní rady pro harmonizaci technických požadavků na léčiva pro humánní použití (ICH) GCP. Nesprávné nebo chybějící položky v CRF budou dotázány a musí být opraveny. Případné nesrovnalosti údajů budou zdokumentovány a vysvětleny v monitorovacích zprávách. Monitorování studie neohrozí důvěrnost pacienta.

Studijní centrum může také podléhat kontrole Švédské agentury pro léčivé přípravky (MPA). Během monitorovacích návštěv a případné kontroly musí být k dispozici zkoušející a další odpovědní pracovníci a měli by těmto procesům věnovat dostatek času.

SBĚR A SPRÁVA DAT

Správa dat a nakládání s nimi bude probíhat podle plánu správy dat specifického pro studii s pokyny ICH a přidělenými standardními operačními postupy (SOP) CRO. K zachycení dat ze studie bude použit elektronický systém CRF (eCRF). Zadávání dat provede personál místa studie. Ověřování a dotazy na data bude řešit tým správy dat CRO. Data budou podrobena validaci podle standardních operačních postupů CRO, aby byla zajištěna přesnost shromážděných dat CRF. CRF bude mít auditní záznam s vhodnou funkcí pro sběr dat, sledování a dokumentaci jakýchkoli dotazů nebo změn. Elektronické podpisy budou sloužit k uzamčení údajů a identifikaci osoby, která údaje zadává nebo mění.

Před uzavřením databáze bude provedeno sladění mezi Závažnými nežádoucími příhodami (SAE) zadanými do bezpečnostní databáze a databáze studie. Po uzavření databáze bude databáze exportována jako datové sady Statistical Analysis System (SAS®). Jakékoli nesrovnalosti a doplňky z procesu definovaného v plánu správy dat budou popsány ve zprávě o správě dat pro konkrétní studii.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Studie zahrnuje plně zaslepenou randomizovanou část, včetně 8měsíční návštěvy, a následnou část se zachovaným zaslepením, ale kde je známo, že pacient dostal léčbu rituximabem buď ve zcela zaslepené části studie, nebo v navazující části. Hlavní srovnání léčby budou založena na zcela zaslepených 8 měsících studie, analyzované jako studie s paralelní skupinou, jak je popsáno níže. Data z navazující části budou prezentována deskriptivně a budou použita pro explorativní modelování léčebné odpovědi a délky trvání.

ANALÝZA POPULACE:

Úplný analytický soubor (FAS) se bude skládat ze všech randomizovaných pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku zkoumané léčby, a bude použit pro všechny analýzy, pokud není uvedeno jinak. Počet pacientů s dostupnými údaji pro každou analýzu výsledku bude uveden do tabulky. V analýzách upravených podle výchozího stavu budou pacienti, kterým chybí výchozí údaje, vyloučeni.

DESKRIPTIVNÍ STATISTIKA:

Skóre Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) v průběhu času pro obě části studie bude popsáno pomocí grafů časových řad jednotlivých dat a průměrných hodnot randomizovaných léčebných ramen. Lineární změna BPRS a BPRS od výchozí hodnoty v každém časovém bodě bude popsána randomizovanou léčbou pomocí bodových grafů, bodových grafů s výchozí hodnotou na ose x a tabulek průměru, standardní odchylky, mediánu, minima, maxima a kvartilů.

PRIMÁRNÍ ANALÝZA:

Primární výsledek, BPRS po 8 měsících, bude primárně analyzován pomocí lineárního modelu s randomizovanou léčbou a výchozím BPRS jako kovariáty a prezentován jako průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami s 95% intervalem spolehlivosti (CI) a oboustranným p- hodnota. Primárně bude analýza založena na pozorovaných případech, které poskytují nestranný odhad v rámci mechanismu s náhodným chybějícím údajem podmíněným základní BPRS a léčebným ramenem.

ANALÝZY CITLIVOSTI:

• Chcete-li vyřešit chybějící údaje,

  1. primární analýza s chybějícími 8měsíčními hodnotami imputovanými 4měsíční hodnotou, pokud je k dispozici, a jinak základní hodnotou. Při scénáři, kdy se BPRS v průběhu času nezvýší a vypadne, hlavně kvůli nedostatečnému účinku, by tato analýza byla zkreslena proti převaze léčby rituximabem.
  2. analýzy kontinua scénářů založených na modelu předpokládající náchylnost k vynechávání závislou na léčebné skupině odhadovaná z pozorovaných frekvencí a rozdíl mezi pozorovanými a chybějícími výsledky v závislosti na léčebné skupině v průměrném BPRS upraveném na základní linii. Výsledky budou prezentovány jako obrysové grafy bodových odhadů, dolních a horních 95% CI limitů a oboustranných p-hodnot pro každý pár rozdílů specifických pro léčebné rameno mezi pozorovanými a chybějícími výsledky. Výsledky naznačí, jaké průměrné odchylky od náhodného vynechání podmíněné léčbou a výchozí BPRS by byly nezbytné k ovlivnění závěrů.
• Aby se vyřešila chybná specifikace modelu, doplňkové srovnání lineární změny v BPRS od výchozí hodnoty mezi léčebnými skupinami pomocí Wilcoxonova testu pořadí-součtu a Hodges-Lehmannova odhadu změny polohy s 95% intervalem spolehlivosti. Modelové předpoklady budou navíc posouzeny zbytkovými grafy. Nepředpokládá se, že by odchylky od předpokladů zvýšily chybu typu I, ale mohou ovlivnit interpretaci odhadovaného kontrastu léčby.
• K řešení nedodržování a odchylek od protokolu, doplňková analýza s použitím primárního modelu pro pacienty se dvěma dávkami léčby a bez větších odchylek od protokolu až po dobu 8 měsíců, jak bylo stanoveno při uzamčení databáze před odslepením.

BPRS ve čtyřech měsících bude analyzován pomocí stejné metody jako pro primární časový bod, včetně analýz citlivosti. Hlavním účelem čtyřměsíčního měření je prozkoumání doby do odezvy.

SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDKY ÚČINNOSTI:

Všechny analýzy budou provedeny bez formální úpravy multiplicit, pro sledované případy.

CGI-S v průběhu času budou prezentovány pomocí jednotlivých grafů časových řad a pro každou návštěvu podle počtu a procenta pacientů v každé kategorii a pacientů splňujících kritéria pro odpověď (alespoň 2-bodové snížení oproti výchozí hodnotě), částečnou odpověď ( snížení o 1 bod oproti výchozí hodnotě) a remise (CGI-S skóre 1-3). Kategorická výsledná odpověď/částečná odpověď/žádná odpověď bude analyzována pomocí logistické regrese s randomizovanou léčbou jako jediným faktorem a prezentována jako společný poměr šancí s 95% CI a 2strannou p-hodnotou po 8 měsících (primární časový bod) a ve 4 měsících. Remise ve stejných časových bodech bude analyzována pomocí logistické regrese a prezentována jako poměry šancí s 95% CI a 2-strannou p-hodnotou.

Výsledky Světové zdravotnické organizace Disability Assessment Schedule (WHODAS) budou prezentovány jako doménová skóre založená na bodování založeném na teorii odpovědi na položky a skóre celkového postižení. Doménové a celkové skóre v čase budou popsány pomocí grafů jednotlivých časových řad a grafů středních hodnot pomocí randomizované léčby. Doménové a celkové skóre a lineární změna od výchozího skóre v každém časovém bodě budou popsány randomizovanou léčbou pomocí bodových grafů, bodových grafů s výchozí hodnotou na ose x a tabulek průměru, standardní odchylky, mediánu, min, max. a kvartily. Celkové skóre invalidity v 8 měsících (primární) a 4 měsících bude analyzováno pomocí lineárního modelu s randomizovanou léčbou a výchozím skóre jako kovariáty a prezentováno jako průměrný rozdíl s 95% CI a 2strannou p-hodnotou.

Výsledky Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) budou prezentovány a analyzovány stejným způsobem jako skóre invalidity WHODAS. Kromě toho bude počet a podíl pacientů se skóre 15 nebo nižším prezentován a analyzován stejným způsobem jako remise definovaná pomocí CGI-S.

Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) celkové skóre v průběhu času bude popsáno pomocí grafů jednotlivých časových řad a grafů středních hodnot pomocí randomizované léčby. Doménové a celkové skóre a lineární změna od výchozího skóre v každém časovém bodě budou popsány randomizovanou léčbou pomocí bodových grafů, bodových grafů s výchozí hodnotou na ose x a tabulek průměru, standardní odchylky, mediánu, min, max. a kvartily.

Globální součet Pittsburghského indexu kvality spánku (PSQI) bude popisně sestaven do tabulky pomocí randomizované léčby pro každý časový bod s použitím průměru, směrodatné odchylky, mediánu, kvartilů, minima a maxima a počtu a procenta pacientů s celkovým součtem 5 nebo vyšším.

Skóre domény EuroQol-5D (EQ-5D) bude prezentováno pro každý časový bod pomocí deskriptivních frekvenčních tabulek a skládaných sloupcových grafů pomocí náhodného ošetření. Skóre stupnice EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) bude prezentováno pro každý časový bod pomocí popisných tabulek průměru, standardní odchylky, mediánu, minima, maxima a kvartilů.

Amplituda a latence mismatch negativity (MMN) budou měřeny jako nejnegativnější datový bod v rámci okna latence 80-130 ms, nástup po stimulu a porovnány mezi časovými body.

Biomarkery v průběhu času budou prezentovány popisně pomocí jednotlivých grafů časových řad a grafů geometrických středních hodnot v průběhu času pomocí randomizované léčby a pro každou návštěvu bodové grafy se základní linií na ose x a tabulky geometrického průměru, geometrický variační koeficient (CV) , medián, kvartily, min a max, na základě hodnot nad mez stanovitelnosti a počet pozorování pod mez stanovitelnosti. U markerů bezpečnosti infuze bude také uveden do tabulky počet a podíl pacientů s hodnotami mimo normální hodnoty. Koncentrace biomarkerů po 8 měsících (primární) a po 4 měsících budou analyzovány pomocí lineárního modelu pro log-transformovaný biomarker s randomizovanou léčbou a log-transformovaný výchozí biomarker jako kovariáty a prezentovány jako geometrický průměr poměru s 95% CI a dvěma- oboustranná p-hodnota.

STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU Směrodatná odchylka mezi pacienty a mezi pacienty byla odhadnuta na 7,1 a 6,7 ​​bodu, v tomto pořadí, z pěti sérií případů s celkem 35 měřeními před a po léčbě rituximabem za použití lineárního modelu se smíšeným efektem s náhodným zachycením a rituximabem léčba jako fixní faktor.

Výkon byl odhadnut pomocí simulace. Výchozí stav a 8měsíční BPRS byly simulovány se 7-bodovou standardní odchylkou (SD) normálně distribuovanou náhodnou variací jak v rámci pacientů, tak mezi pacienty (odpovídající celkové SD=9,8 bodů pro jedno měření) a homogenním léčebným efektem pomocí Rv. 3.3.1. 40 pacientů, 20 pacientů na skupinu, by poskytlo 81% sílu pro detekci 8bodového upraveného průměrného rozdílu v BPRS mezi skupinami s rituximabem a placebem a 89% sílu pro detekci rozdílu 9 bodů. Přiměřená síla by byla zachována pod 5% náhodného vypadnutí, se 79% výkonem pro detekci 8bodového rozdílu a 87% výkonem pro detekci 9bodového rozdílu mezi skupinami. Síla detekovat 9bodový rozdíl by stále byla 85% s 10% náhodným výpadkem.