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Tratamiento con rituximab para la psicosis y/o el trastorno obsesivo compulsivo con probable afectación del sistema inmunitario (Ra-P-OCD)

16 de mayo de 2022 actualizado por: Janet Cunningham, Uppsala University Hospital

Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de rituximab en pacientes con psicosis y/o trastorno obsesivo compulsivo, con indicación de afectación del sistema inmunitario

El objetivo principal de este estudio es evaluar si Rituximab, en comparación con el placebo, es un tratamiento clínicamente eficaz para un subgrupo de pacientes que padecen psicosis y/o trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o de la conducta (OCB) en los que existe un indicio de implicación del sistema inmunitario.

Los objetivos secundarios de este estudio son

  1. Evaluar si el tratamiento con Rituximab (con las dosis y el momento que se describen a continuación) en comparación con el placebo se asocia con una mejoría de la sintomatología psiquiátrica
  2. Evaluar si el tratamiento con Rituximab en comparación con el placebo se asocia con una mejoría en las funciones ejecutivas
  3. Evaluar si el tratamiento con rituximab en comparación con el placebo se asocia con una mejoría de los síntomas neurológicos
  4. Evaluar la longevidad de las mejoras psiquiátricas, neurológicas y ejecutivas asociadas con el tratamiento con Rituximab hasta 16 meses después de la primera infusión (es decir, 12 meses después de la última infusión)
  5. Evaluar si el tratamiento con Rituximab como se describe es seguro para estos pacientes.

Los objetivos exploratorios de este estudio son

  1. Evaluar los cambios en los marcadores de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) para la actividad inmunitaria asociados con el tratamiento con Rituximab en comparación con el placebo
  2. Para evaluar las asociaciones estadísticas entre los marcadores biológicos en sangre o LCR y la respuesta clínica
  3. Describir cambios en los síntomas somáticos asociados al tratamiento con Rituximab vs placebo para pacientes con síntomas iniciales en los cuestionarios
  4. Describir los cambios en RM y EEG asociados al tratamiento con Rituximab frente a placebo en pacientes con patología inicial en este examen
  5. Estudiar los mecanismos inmunológicos junto con los síntomas psiquiátricos, posiblemente identificando biomarcadores novedosos con potencial para subtipificar encefalopatías con compromiso inmunológico, utilizando células de biobanco, muestras de sangre y LCR recolectadas de los participantes.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

METODOLOGÍA:

Este estudio está planificado como un estudio de intervención controlado con placebo de grupos paralelos con 40 participantes. Los pacientes serán aleatorizados a cualquiera de los brazos de tratamiento con 500 mg de Rituximab i.v. (infusión 1) a los 0 y nuevamente a los 4 meses (infusión 2), o primer grupo de placebo, recibiendo infusión de NaCl a los 0 y a los 4 meses. La evaluación principal tendrá lugar a los ocho meses. Los brazos del estudio se cambian después de ocho meses, es decir, los pacientes que comienzan en el brazo de tratamiento primero recibirán infusiones de placebo (NaCl) a los 8 meses (infusión 3) y 12 meses (infusión 4), y los pacientes en el brazo de placebo primero recibirán 500 infusiones de mg-Rituximab en estos momentos. La evaluación final está programada a los 16 meses. Antes de cada infusión, todos los pacientes de los grupos de control y Rituximab reciben un tratamiento previo con una inyección de Solu-Medrol de 125 mg, i.v., una tableta de paracetamol de 1000 mg, p.o. y tableta Cetirizin 10 mg, por vía oral.

Los pacientes serán monitoreados con escalas de calificación psiquiátrica y muestras de sangre al inicio y cada cuatro meses. Además, la evaluación inicial (-1 mes), principal (8 meses) y final (16 meses) abarcará la recolección de LCR (punción lumbar), pruebas psicológicas y muestras de sangre extendidas. El paciente, la enfermera que administra el tratamiento y los evaluadores de síntomas están cegados a la aleatorización grupal.

PRODUCTO EN INVESTIGACIÓN, DOSIS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN:

  • Tratamiento: Rituximab (Roche), 500 mg, disueltos en 250 ml de NaCl 9 mg/ml, administrados por vía intravenosa dos veces con 4 meses de intervalo.
  • Placebo: 250 ml de NaCl 9 mg/ml, administrados por vía intravenosa dos veces con un intervalo de 4 meses.

Duración del tratamiento:

Los pacientes son observados en el transcurso de 16 meses. La evaluación principal se realiza después de 8 meses. Los participantes se aleatorizan para recibir tratamiento primero (infusión de Rituximab a los 0 y 4 meses) o placebo primero (infusión de Rituximab a los 8 y 12 meses).

MONITOREO DEL SITIO Y VERIFICACIÓN DE DATOS DE FUENTE

El(los) investigador(es)/la(s) institución(es) permitirá(n) el monitoreo, las auditorías, la revisión y la(s) inspección(es) reglamentaria(s) relacionada(s) con el estudio, brindando acceso a los datos fuente/registros hospitalarios. El patrocinador verifica que cada paciente haya dado su consentimiento por escrito para el acceso directo a los datos de origen/registros hospitalarios originales mediante el uso de la información escrita del paciente y el consentimiento informado firmado.

De acuerdo con los principios de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), el Patrocinador organizará el seguimiento del estudio. Durante el estudio, el monitor tendrá contactos regulares con los sitios del estudio, incluidas visitas para garantizar que el estudio se lleve a cabo y se documente correctamente de conformidad con el protocolo, las BPC y los requisitos reglamentarios aplicables.

Antes del inicio del estudio, el monitor revisará el protocolo y los CRF con el investigador y su personal. El investigador será visitado por el monitor, quien verificará los procedimientos del estudio, incluidas las evaluaciones de seguridad, el manejo de la medicación del estudio y el registro de datos.

Para garantizar la precisión y la integridad de los datos registrados en el ensayo, el monitor comparará los formularios de informes de casos (CRF) con los registros médicos y otra documentación relevante durante las visitas de control in situ (verificación de datos de origen, SDV). El monitor tendrá acceso directo a todos los datos de origen de acuerdo con el Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH, por sus siglas en inglés) GCP. Las entradas incorrectas o faltantes en los CRF se consultarán y deberán corregirse. Cualquier discrepancia de datos será documentada y explicada en los informes de seguimiento. El seguimiento del estudio no pondrá en peligro la confidencialidad del paciente.

El centro de estudios también puede estar sujeto a inspección por parte de la Agencia Sueca de Productos Médicos (MPA). El Investigador y demás personal responsable deberá estar disponible durante las visitas de seguimiento y una posible inspección, y deberá dedicar tiempo suficiente a estos procesos.

RECOPILACIÓN Y GESTIÓN DE DATOS

La gestión y el manejo de datos se llevarán a cabo de acuerdo con el Plan de gestión de datos específico del estudio con las pautas de ICH y los procedimientos operativos estándar (SOP) de una CRO asignada. Se utilizará un sistema electrónico CRF (eCRF) para capturar datos del estudio. El ingreso de datos será realizado por el personal del sitio de estudio. La validación y las consultas de datos serán manejadas por el Equipo de Gestión de Datos del CRO. Los datos estarán sujetos a validación de acuerdo con los SOP del CRO para garantizar la precisión de los datos CRF recopilados. El CRF tendrá un registro de auditoría con la funcionalidad adecuada para la captura de datos, el seguimiento y la documentación de cualquier consulta o cambio. Se utilizarán firmas electrónicas para bloquear los datos e identificar a la persona que ingresa o cambia los datos.

Antes del cierre de la base de datos, se realizará una conciliación entre los eventos adversos graves (SAEs) ingresados ​​en la base de datos de seguridad y la base de datos del estudio. Después del cierre de la base de datos, la base de datos se exportará como conjuntos de datos del Sistema de análisis estadístico (SAS®). Cualquier discrepancia y adición del proceso definido en el Plan de gestión de datos se describirá en un Informe de gestión de datos específico del estudio.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

El ensayo consta de una parte aleatoria completamente ciega, hasta la visita de los 8 meses inclusive, y una parte de seguimiento, con cegamiento preservado pero donde se sabe que el paciente ha recibido tratamiento con Rituximab en la parte completamente ciega del ensayo o en la parte de seguimiento. Las principales comparaciones de tratamientos se basarán en los 8 meses completamente ciegos del ensayo, analizados como un ensayo de grupos paralelos como se describe a continuación. Los datos de la parte de seguimiento se presentarán de forma descriptiva y se utilizarán para el modelado exploratorio de la respuesta al tratamiento y la duración.

POBLACIÓN DE ANÁLISIS:

El conjunto de análisis completo (FAS) consistirá en todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de tratamiento en investigación y se utilizará para todos los análisis a menos que se especifique lo contrario. Se tabulará el número de pacientes con datos disponibles para cada análisis de resultados. En los análisis ajustados al valor inicial, se excluirán los pacientes que carezcan de datos iniciales.

ESTADÍSTICAS DESCRIPTIVAS:

La puntuación de la Escala de calificación psiquiátrica breve (BPRS) a lo largo del tiempo, para ambas partes del ensayo, se describirá mediante gráficos de series temporales de datos individuales y valores medios de los brazos de tratamiento aleatorizados. BPRS y el cambio lineal de BPRS desde el valor inicial en cada punto de tiempo se describirá mediante un tratamiento aleatorio mediante gráficos de puntos, gráficos de dispersión con el valor inicial en el eje x y tablas de media, desviación estándar, mediana, mín., máx. y cuartiles.

ANÁLISIS PRIMARIO:

El resultado primario, BPRS a los 8 meses, se analizará principalmente mediante un modelo lineal con tratamiento aleatorizado y BPRS inicial como covariables, y se presentará como la diferencia media entre los grupos de tratamiento con un intervalo de confianza (IC) del 95 % y una p-bilateral. valor. Principalmente, el análisis se basará en los casos observados, lo que brinda una estimación imparcial bajo un mecanismo con faltas aleatorias condicionadas por la BPRS de referencia y el brazo de tratamiento.

ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD:

  • Para abordar los datos faltantes,

    1. análisis primario con valores faltantes de 8 meses imputados por el valor de 4 meses cuando esté disponible, y el valor de referencia en caso contrario. En un escenario de no aumento de la BPRS a lo largo del tiempo y abandono principalmente por falta de efecto, este análisis estaría sesgado en contra de la superioridad del tratamiento con Rituximab.
    2. análisis de un continuo de escenarios basados ​​en un modelo que asume una propensión a la omisión dependiente del grupo de tratamiento estimada a partir de las frecuencias observadas, y una diferencia dependiente del grupo de tratamiento en la BPRS media ajustada al valor inicial entre los resultados observados y los omitidos. Los resultados se presentarán como gráficos de contorno de estimaciones puntuales, límites inferior y superior del IC del 95 % y valores de p bilaterales, para cada par de diferencias específicas del brazo de tratamiento entre los resultados observados y los que faltan. Los resultados indicarán qué desviaciones medias de la pérdida aleatoria condicionada al tratamiento y la BPRS inicial serían necesarias para afectar las conclusiones.
  • Para abordar la especificación incorrecta del modelo, comparación complementaria del cambio lineal en BPRS desde el inicio entre los grupos de tratamiento mediante el uso de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y la estimación de cambio de ubicación de Hodges-Lehmann con un intervalo de confianza del 95 %. Además, los supuestos del modelo se evaluarán mediante gráficos de residuos. No se supone que las desviaciones de los supuestos aumenten el error de Tipo I, pero pueden afectar la interpretación del contraste de tratamiento estimado.
  • Para abordar la falta de cumplimiento y las desviaciones del protocolo, análisis complementario utilizando el modelo primario, para pacientes con dos dosis de tratamiento y sin desviaciones importantes del protocolo hasta 8 meses, según lo determinado en el bloqueo de la base de datos antes del desenmascaramiento.

La BPRS a los cuatro meses se analizará utilizando el mismo método que para el punto de tiempo principal, incluidos los análisis de sensibilidad. El objetivo principal de la medición de cuatro meses es la exploración del tiempo de respuesta.

RESULTADOS SECUNDARIOS DE EFICACIA:

Todos los análisis se realizarán sin ajuste de multiplicidad formal, para casos observados.

El CGI-S a lo largo del tiempo se presentará mediante gráficos de series de tiempo individuales, y para cada visita por número y porcentaje de pacientes en cada categoría, y de pacientes que cumplen los criterios de respuesta (reducción de al menos 2 puntos desde el inicio), respuesta parcial ( una reducción de 1 punto desde el inicio) y remisión (puntuación CGI-S 1-3). El resultado categórico respuesta/respuesta parcial/sin respuesta se analizará mediante regresión logística con tratamiento aleatorizado como único factor y se presentará como el cociente de probabilidades común con un IC del 95 % y un valor de p bilateral, a los 8 meses (punto de tiempo principal) y a los 4 meses. La remisión en los mismos puntos temporales se analizará mediante regresión logística y se presentará como razones de probabilidad con un IC del 95 % y un valor de p bilateral.

Los resultados del Programa de Evaluación de la Discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (WHODAS) se presentarán como puntuaciones de dominio basadas en la puntuación basada en la teoría de la respuesta al ítem y la puntuación de discapacidad total. Las puntuaciones de dominio y totales a lo largo del tiempo se describirán mediante gráficos de series temporales individuales y gráficos de valor medio por tratamiento aleatorio. Los puntajes totales y de dominio, y el cambio lineal desde los puntajes iniciales, en cada punto de tiempo se describirán mediante un tratamiento aleatorio utilizando gráficos de puntos, gráficos de dispersión con el valor inicial en el eje x y tablas de media, desviación estándar, mediana, mín., máx. y cuartiles. La puntuación de discapacidad total a los 8 meses (primaria) y a los 4 meses se analizará mediante un modelo lineal con tratamiento aleatorizado y la puntuación inicial como covariables y se presentará como diferencia de medias con un IC del 95 % y un valor de p bilateral.

Los resultados de la escala de compulsión obsesiva de Yale Brown (Y-BOCS) se presentarán y analizarán de la misma manera que la puntuación de discapacidad de WHODAS. Además, el número y la proporción de pacientes con una puntuación de 15 o inferior se presentarán y analizarán de la misma manera que la remisión definida por CGI-S.

La puntuación total de la escala de calificación de catatonia Bush-Francis (BFCRS) a lo largo del tiempo se describirá utilizando gráficas de series de tiempo individuales y gráficas de valores medios por tratamiento aleatorizado. Los puntajes totales y de dominio, y el cambio lineal desde los puntajes iniciales, en cada punto de tiempo se describirán mediante un tratamiento aleatorio utilizando gráficos de puntos, gráficos de dispersión con el valor inicial en el eje x y tablas de media, desviación estándar, mediana, mín., máx. y cuartiles.

La suma global del índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) se tabulará de forma descriptiva por tratamiento aleatorizado para cada punto de tiempo, utilizando la media, la desviación estándar, la mediana, los cuartiles, el mínimo y el máximo, y el número y porcentaje de pacientes con una suma global de 5 o superior.

Las puntuaciones del dominio EuroQol-5D (EQ-5D) se presentarán para cada punto de tiempo utilizando tablas de frecuencia descriptivas y gráficos de barras apiladas por tratamiento aleatorio. Las puntuaciones de la escala analógica visual (EVA) EQ-5D se presentarán para cada punto de tiempo mediante tablas descriptivas de media, desviación estándar, mediana, mín., máx. y cuartiles.

La amplitud y la latencia de Mismatch Negativity (MMN) se medirán como el punto de datos más negativo dentro de la ventana de latencia de 80-130 ms, el inicio posterior al estímulo y se compararán entre puntos de tiempo.

Los biomarcadores a lo largo del tiempo se presentarán de forma descriptiva utilizando gráficos de series temporales individuales y gráficos de valores medios geométricos a lo largo del tiempo por tratamiento aleatorio, y para cada visita gráficos de dispersión con línea de base en el eje x y tablas de media geométrica, coeficiente geométrico de variación (CV) , mediana, cuartiles, mín. y máx., basados ​​en valores por encima del límite de cuantificación y número de observaciones por debajo del límite de cuantificación. Para los marcadores de seguridad de la infusión, también se tabulará el número y la proporción de pacientes con valores fuera de lo normal. Las concentraciones de biomarcadores a los 8 meses (primario) y a los 4 meses se analizarán mediante un modelo lineal para el biomarcador transformado logarítmicamente con tratamiento aleatorizado y el biomarcador inicial transformado logarítmicamente como covariables, y se presentarán como el cociente de la media geométrica con un IC del 95 % y dos valor p lateral.

DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA La desviación estándar dentro y entre pacientes se estimó en 7,1 y 6,7 puntos respectivamente, a partir de cinco series de casos con un total de 35 mediciones antes y después del tratamiento con rituximab, utilizando un modelo lineal de efectos mixtos con intersección aleatoria y rituximab tratamiento como un factor fijo.

La potencia se estimó mediante simulación. La BPRS inicial y de 8 meses se simularon con una desviación estándar (DE) de 7 puntos, una variación aleatoria distribuida normalmente tanto dentro como entre pacientes (correspondiente a una DE total = 9,8 puntos para una sola medición), y un efecto de tratamiento homogéneo, usando R v. 3.3.1. 40 pacientes, 20 pacientes por grupo, darían un poder del 81 % para detectar una diferencia media ajustada de 8 puntos en BPRS entre los grupos de rituximab y placebo, y un poder del 89 % para detectar una diferencia de 9 puntos. Se mantendría un poder razonable con un abandono aleatorio del 5%, con un poder del 79% para detectar una diferencia de 8 puntos y un poder del 87% para detectar una diferencia de 9 puntos entre los grupos. El poder para detectar una diferencia de 9 puntos seguiría siendo del 85 % con un 10 % de abandono aleatorio.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

40

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Uppsala, Suecia, 75185
        • Uppsala University Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años a 53 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Criterios generales

  1. Criterios de diagnóstico: CIE 10 al menos uno de los siguientes diagnósticos CIE 10:

    1. Trastorno obsesivo compulsivo CIE F42 o
    2. Comportamiento obsesivo-compulsivo ICD R46.81 Y/O
    3. Esquizofrenia, trastornos delirantes y otros trastornos psicóticos no relacionados con el estado de ánimo, en concreto

    F20 Esquizofrenia

    F22 Trastornos delirantes

    F23 Trastorno psicótico breve

    F25 Trastornos esquizoafectivos

    F28 Otro trastorno psicótico no debido a una sustancia o condición fisiológica conocida

    F29 Psicosis no especificada no debida a una sustancia o condición fisiológica conocida

  2. Edad: 18-55
  3. Gravedad: Impresión clínica global (CGI): puntuación mínima de "4 = enfermedad moderada"
  4. Dominio de sueco o inglés.
  5. El paciente ha probado al menos 2 medicamentos psiquiátricos estándar a la dosis máxima tolerable o máxima recomendada para su condición actual durante un período de 6 meses, pero no ha mejorado significativamente.
  6. El medicamento no ha cambiado durante al menos un mes antes del inicio del estudio
  7. Consentimiento informado firmado
  8. Uso de métodos anticonceptivos adecuados
  9. No hay evidencia radiológica de atrofia cerebral ni cicatrización.
  10. El cuadro clínico indica actividad inflamatoria activa (ver criterios específicos más abajo), potencial de rehabilitación y tiempo desde el inicio de la enfermedad y/o episodio no mayor a 10 años.

    Criterios específicos

  11. Agudo (

    1. Síntomas de la encefalopatía:

      síntomas psicóticos, que incluyen alucinaciones, delirios, paranoia, habla desorganizada, comportamiento desorganizado

      agitación, confusión

      cambio repentino en la personalidad percibida por el entorno social

      somnolencia

      pérdida de funciones en la vida diaria

      problemas cognitivos (memoria, habla, aprendizaje)

      desregulación emocional

    2. Síntomas neurológicos focales, p. ataxia, distonía, mioclonías, pérdidas sensoriales, parestesia
    3. Anomalía psicomotora, por ejemplo, retraso, síntomas catatónicos, parkinsonismo
    4. Pérdida de impulso (sueño, apetito, libido, motivación)
    5. Obsesiones, compulsiones (OCD/OCB),
    6. Hipo o hipervigilancia (por ejemplo, sonidos, emociones, comportamiento propio o de otras personas)
    7. trastornos del sueño,

    Y

  12. Al menos uno de los siguientes criterios:

    1. Fase prodrómica con infección o síntomas de infección (fiebre, malestar, etc)
    2. Mejoría clínica de los síntomas psiquiátricos después del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios distintos de la terapia con anticuerpos (como esteroides, AINE, IVIG, plasmaféresis) o antibióticos
    3. Evidencia radiológica de neuroinflamación (MR)
    4. Patología EEG o ataque epiléptico presenciado
    5. Evidencia bioquímica de inflamación, autoinmunidad o disfunción de la barrera hematoencefálica en muestras de sangre o LCR, como una de las siguientes:

      presencia de bandas oligoclonales

      recuento elevado de células del LCR

      cociente de albúmina elevado o albúmina elevada en LCR

      proporción elevada de inmunoglobulina G (IgG)

      niveles elevados de neurofilamento

    6. Antecedentes del paciente de trastorno autoinmune no asociado con neuroinflamación, como diabetes tipo 1, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, enfermedad inflamatoria intestinal (EII, que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad celíaca, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto
    7. Indicación bioquímica de autoinmunidad, como anticuerpos séricos elevados contra la peroxidasa tiroidea (TPO), anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilo (ANCA), factor reumatoide (RF) o anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), panel PANDAS con relación al desarrollo de los síntomas.

    CRITERIO DE EXCLUSIÓN

  13. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas en los últimos cinco años
  14. No puede cumplir con las recomendaciones de vacunación.
  15. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves junto con un tratamiento previo con anticuerpos monoclonales
  16. Tratamiento previo con anticuerpos, incluido Rituximab (MabThera®/Rituxan®)
  17. El paciente ha sido tratado con clozapina (que puede tener un efecto inmunosupresor), corticosteroides sistémicos o IVIG dentro de los 60 días anteriores a la visita de selección
  18. Tratamiento previo con medicamentos inmunosupresores (sin incluir corticosteroides sistémicos e IVIG) por otra afección médica
  19. Antecedentes o detección positiva de VIH, Tuberculosis, Hepatitis B y/o Hepatitis C (alguna vez)
  20. Enfermedad cardiaca como ataque cardiaco previo, arritmia o insuficiencia cardiaca, insuficiencia coronaria
  21. Abuso actual de drogas, alcohol o sustancias químicas
  22. Embarazo en cualquier momento durante el estudio
  23. Infecciones bacterianas/virales/fúngicas crónicas significativas conocidas en la fecha de la infusión
  24. Diagnóstico de enfermedad neuroinflamatoria bien establecida, como esclerosis múltiple (EM) (códigos ICD G00-G09, G35-G37) o lupus eritematoso sistémico (LES) (M32)
  25. Autoanticuerpos positivos en suero o LCR asociados a enfermedad neuroinflamatoria conocida y tratable (como neuroborreliosis, encefalitis autoinmune tratable). Los pacientes que completaron el tratamiento recomendado sin una mejoría significativa aún pueden incluirse en este estudio.
  26. Antecedentes de cualquier enfermedad que a juicio del investigador pueda poner en peligro la capacidad del paciente para participar en el estudio.
  27. El paciente está inscrito en otro ensayo médico.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tratamiento-primer brazo
Los participantes reciben i.v. infusiones con 500 mg de Rituximab a los 0 y 4 meses, seguidas de infusiones de placebo (NaCl) a los 8 y a los 12 meses. El pretratamiento antes de las cuatro infusiones consiste en una inyección de Solu-Medrol de 125 mg i.v., una tableta de paracetamol de 1000 mg p.o. y tableta Cetirizin 10 mg p.o.

Rituximab 500 mg, disuelto en 250 ml de NaCl en una bolsa de perfusión, cubierta con plástico no transparente

  • administrado iv durante un curso de un máximo de 180 minutos
  • a los 0 y 4 meses (tratamiento-primer brazo) O a los 8 y 12 meses (placebo-primer brazo)
Experimental: Placebo-primer brazo
Los participantes reciben placebo (NaCl) i.v. infusiones a los 0 y 4 meses, seguidas de infusiones de 500 mg de Rituximab a los 8 y 12 meses. El pretratamiento antes de las cuatro infusiones consiste en una inyección de Solu-Medrol 125 mg i.v., una tableta de Paracetamol 1000 mg p.o. y tableta Cetirizin 10 mg p.o.

Rituximab 500 mg, disuelto en 250 ml de NaCl en una bolsa de perfusión, cubierta con plástico no transparente

  • administrado iv durante un curso de un máximo de 180 minutos
  • a los 0 y 4 meses (tratamiento-primer brazo) O a los 8 y 12 meses (placebo-primer brazo)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
BPRS
Periodo de tiempo: 8 meses
La Escala Breve de Calificación Psiquiátrica es una amplia herramienta de entrevista y evaluación psiquiátrica que consta de 24 ítems, de los cuales 14 se califican en función del autoinforme del individuo y diez en función del comportamiento y el habla observados. Cada elemento se califica de 1 a 7 (1 = no presente, 7 = extremadamente grave). La puntuación mínima con todos los elementos evaluados es 24, la puntuación máxima es 168. Una puntuación más alta significa un mayor grado de síntomas psiquiátricos, es decir, un peor resultado. La medida de resultado primaria es la diferencia media en la puntuación total entre los brazos del ensayo a los 8 meses.
8 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
QUIÉN ES
Periodo de tiempo: línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
Calendario de evaluación de discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (36 preguntas autoevaluadas por el participante). A cada elemento se le asigna una puntuación de 1 ("ninguno") a cinco ("extremo"). La puntuación mínima es 36, la puntuación máxima es 180 y la puntuación más alta significa peor resultado.
línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
CGI
Periodo de tiempo: línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
Impresiones clínicas globales de gravedad (CGI-S) y mejoría (CGI-I) según la calificación del investigador. La gravedad de la enfermedad (CGI-S) se califica de 1 = "normal, no enfermo" a 7 = "entre los pacientes más extremadamente enfermos", es decir, una puntuación más alta significa un peor resultado. La mejora global (CGI-I) se clasifica de 1 = "Muy mejorado" a 7 = "Mucho peor", es decir, una puntuación más alta significa un peor resultado.
línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
EQ-EVA
Periodo de tiempo: línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
EuroQol Escala analógica visual; mide la salud autoevaluada en una escala analógica visual. La puntuación varía de 0 a 100, donde una puntuación más alta significa un mejor resultado.
línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
Y-BOCS
Periodo de tiempo: línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
Escala obsesivo-compulsiva de Yale Brown; utilizando una evaluación de 10 ítems administrada por un investigador de la frecuencia de obsesiones y compulsiones. Cada elemento se puntúa de 0 a 4, y la puntuación más alta indica síntomas más graves, es decir, un peor resultado. La puntuación mínima es 0, la máxima es 40.
línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
BFCRS
Periodo de tiempo: línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
Bush Francis Catatonia Rating Scale, una escala de 23 elementos calificada por un investigador para los signos catatónicos y su gravedad. Cada ítem se califica de 0 a 3 (los ítems 13, 17, 18, 19, 20 y 21 solo se pueden asignar 0 o 3), donde una puntuación más alta indica síntomas más graves, es decir, un peor resultado. La puntuación mínima es 0, la máxima es 69.
línea base, 4 meses, 8 meses, 12 meses, 16 meses
Mmn
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses

negatividad de desajuste (MMN); medir las diferencias en las reacciones cerebrales a los estímulos auditivos poco frecuentes ("desviados") frente a los frecuentes ("estándar"). El EEG se registra durante una sesión de 12 minutos con el paciente escuchando un paradigma extraño de 1440 tonos estándar y 360 variantes de duración. Se promedian ventanas de 400 ms y la diferencia máxima en negatividad entre estándares y desviaciones se registra como MMN.

La amplitud y la latencia de MMN se medirán como el punto de datos más negativo dentro de la ventana de latencia de 80-130 ms, el inicio posterior al estímulo y se compararán entre puntos de tiempo. Los datos anteriores no están disponibles para esta población.

línea de base, 8 meses, 16 meses
Examen neurologico
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses

Los siguientes elementos serán examinados y juzgados normales o anormales. El resultado es el cambio en el número de elementos patológicos a lo largo del tiempo. Más elementos anormales significa peor resultado.

  • disartria
  • disfasia
  • coherencia verbal
  • conciencia de persona, lugar y tiempo
  • movimientos involuntarios
  • patrón de caminar
  • marcha de punta a punta
  • caminar con los talones y con los dedos de los pies
  • en cuclillas y levantándose
  • extensión de rodilla
  • tono de las articulaciones de la rodilla, codos, muñecas
  • reflejos: patelar, aquiles, bíceps, tríceps
  • respuesta plantar (signo de Babinski)
  • prueba del talón a la espinilla
  • prueba de dedo a nariz
  • diadocoquinesis
  • sensación de tacto ligero en manos y pies
  • sensación de pinchazo en manos y pies
  • sensación de vibración en tobillos y muñecas
  • movimiento ocular (incluyendo nistagmo, ptosis)
  • tamaño de la pupila y reacción a la luz
  • Prueba de campo de visión de Donder
  • prueba de audición con sonido de fricción
  • funciones motoras faciales
  • asimetría de la úvula
  • funciones motoras de la lengua
  • abducción de dedo y hombro
  • Prueba de hierba
  • prueba de Romberg
línea de base, 8 meses, 16 meses
Cambio en los marcadores de plasma/suero y LCR para la actividad inmunitaria
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses

La concentración de diversos marcadores de actividad inmunitaria, p. autoanticuerpos, citocinas, quimiocinas, moléculas inmunorreguladoras, se medirán al inicio del estudio, a los 8 meses ya los 16 meses.

Las concentraciones de biomarcadores a lo largo del tiempo se presentarán de forma descriptiva utilizando gráficos de series temporales individuales y gráficos de valores medios geométricos a lo largo del tiempo mediante tratamiento aleatorio. Los biomarcadores exactos que se analizarán se especificarán antes de que se complete la recopilación de datos para este estudio y antes de que se rompa el código.

línea de base, 8 meses, 16 meses
BPRS
Periodo de tiempo: 4 meses, 12 meses, 16 meses
La Escala Breve de Calificación Psiquiátrica es una amplia herramienta de entrevista y evaluación psiquiátrica que consta de 24 ítems, de los cuales 14 se califican en función del autoinforme del individuo y diez en función del comportamiento y el habla observados. Cada ítem se califica de 1 a 7 (0 = no evaluado, 1 = no presente, 7 = extremadamente grave). La puntuación mínima con todos los elementos evaluados es 24, la puntuación máxima es 168. Una puntuación más alta significa un mayor grado de síntomas psiquiátricos, es decir, un peor resultado. La BPRS a los 4, 12 y 16 meses se analizará utilizando el mismo método que para el punto de tiempo principal.
4 meses, 12 meses, 16 meses
SWM
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses
CANTAB versión digital de la memoria de trabajo espacial (SWM). Entre una serie de cuadrados de colores digitales, los participantes deben encontrar fichas amarillas y usarlas para llenar una columna vacía. El resultado se mide por el número de errores (cuadrados revisados), donde un mayor número de errores significa un peor resultado.
línea de base, 8 meses, 16 meses
ITR
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses
CANTAB versión digital de Reaction Time (RTI). Los participantes deben reaccionar lo antes posible para indicar un punto amarillo que aparece en uno de los cinco círculos. Las medidas de resultado se dividen en tiempo de reacción y tiempo de movimiento. Más tiempo significa peor resultado.
línea de base, 8 meses, 16 meses
CAMARADA
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses
CANTAB versión digital del aprendizaje de asociados emparejados (PAL). Varios cuadros que se muestran en una pantalla. Algunos de ellos contienen un patrón. Los participantes deben asignar un patrón mostrado a la casilla correcta. El resultado se mide por el número de errores (un número más alto significa un peor resultado), el número de intentos necesarios para ubicar los patrones correctamente (un número más alto significa un peor resultado), las puntuaciones de memoria (una puntuación más alta significa un mejor resultado) y las etapas completadas (más etapas significa mejor resultado).
línea de base, 8 meses, 16 meses
MTT
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses

CANTAB versión digital de Prueba Multitarea (MTT). La prueba muestra una flecha que puede aparecer en el lado derecho o izquierdo de la pantalla y puede apuntar hacia la derecha o hacia la izquierda.

Una señal en la parte superior de la pantalla indica al participante qué regla debe seguir para seleccionar el botón derecho o izquierdo: según "el lado en el que apareció la flecha" o según "la dirección en la que apuntaba la flecha". ".

Las medidas de resultado incluyen latencias de respuesta y puntuaciones de error. Una latencia más larga y una puntuación de error más alta significan un peor resultado.

línea de base, 8 meses, 16 meses
OTS
Periodo de tiempo: línea de base, 8 meses, 16 meses
CANTAB versión digital de One Touch Medias de Cambridge (OTS). Al participante se le muestra una pantalla superior e inferior que contiene tres bolas de colores cada una. El participante debe calcular mentalmente cuántos movimientos se requieren para copiar el patrón en la pantalla superior a la pantalla inferior. Las medidas de resultado son el número de problemas resueltos en la primera opción (un número más alto significa un mejor resultado), opciones medias para corregir (un número más alto significa un peor resultado), la velocidad de respuesta a la primera opción (si la primera opción fue correcta, más tiempo significa un peor resultado) y latencia media para corregir (latencia más larga significa peor resultado)
línea de base, 8 meses, 16 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Investigadores

  • Investigador principal: Janet L Cunningham, MD PhD, Uppsala University Hospital and Uppsala University

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de mayo de 2022

Finalización primaria (Anticipado)

1 de abril de 2026

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de mayo de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de marzo de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

24 de marzo de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

26 de marzo de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de mayo de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

16 de mayo de 2022

Última verificación

1 de mayo de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Rituximab

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