Rituximab-kezelés pszichózis és/vagy kényszeres kényszerbetegség esetén, valószínűleg immunrendszeri érintettséggel (Ra-P-OCD)

MÓDSZERTAN:

Ezt a vizsgálatot placebo-kontrollos, 40 résztvevős, párhuzamos csoportokon végzett intervenciós vizsgálatnak tervezték. A betegeket véletlenszerűen besorolják az első kezelési karba, 500 mg Rituximab i.v. (1. infúzió) 0. és 4. hónapos korban (2. infúzió), vagy placebo-első kar, amely NaCl-infúziót kapott 0. és 4. hónapban. A fő értékelésre nyolc hónap múlva kerül sor. A vizsgálati ágakat nyolc hónap elteltével felcserélik, azaz az első kezelési karon kezdődő betegek placebo (NaCl) infúziót kapnak 8 hónapos (3. infúzió) és 12 hónapos (4. infúzió) után, a placebót első csoportba tartozó betegek pedig 500-at kapnak. mg-Rituximab infúziók ezekben az időpontokban. A végső értékelést 16 hónapra tervezik. Minden infúzió előtt a Rituximab és a kontrollcsoport minden betegét előkezelik Solu-Medrol 125 mg injekcióval, i.v., Paracetamol 1000 mg tablettával, p.o. és Cetirizin 10 mg tabletta, szájon át.

A betegeket pszichiátriai értékelő skálákkal és vérmintákkal ellenőrizni fogják a kiinduláskor és négyhavonta. Ezenkívül az alapállapot (-1 hónap), a fő (8 hónap) és a végső értékelés (16 hónap) magában foglalja a CSF (lumbal punkció) gyűjtését, a pszichológiai vizsgálatokat és a kiterjesztett vérmintákat. A betegek, a kezelést végző nővérek és a tünetértékelők vakok a csoportos randomizálásra.

VIZSGÁLATI TERMÉK, ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁSI MÓD:

• Kezelés: Rituximab (Roche), 500 mg, 250 ml 9 mg/ml NaCl-ben oldva, intravénásan, kétszer, 4 hónapos időközönként.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, intravénásan, kétszer, 4 hónapos időközönként.

A kezelés időtartama:

A betegeket 16 hónapon keresztül figyelik. A fő értékelésre 8 hónap elteltével kerül sor. A résztvevőket véletlenszerűen a kezelés előtt (Rituximab infúzió 0. és 4. hónapos korban) vagy placebo-először (Rituximab infúzió 8. és 12. hónapos korban) választják.

HELYSZÍN FELÜGYELET ÉS FORRÁSADATOK ELLENŐRZÉSE

A vizsgáló(k)/intézmény(ek) lehetővé teszik a tanulmányokkal kapcsolatos monitorozást, auditokat, felülvizsgálatokat és hatósági ellenőrzés(eke)t, hozzáférést biztosítva a forrásadatokhoz/kórházi nyilvántartásokhoz. A szponzor ellenőrzi, hogy minden páciens írásban hozzájárult-e az eredeti forrásadatokhoz/kórházi nyilvántartásokhoz való közvetlen hozzáféréshez, írásos betegtájékoztató és aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés felhasználásával.

A Jó Klinikai Gyakorlat (GCP) elveivel összhangban a vizsgálat monitorozását a Szponzor végzi. A vizsgálat során a Monitor rendszeres kapcsolatot tart fenn a vizsgálati helyszín(ek)kel, beleértve a látogatásokat annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatot megfelelően lefolytatják és dokumentálják a protokollnak, a GCP-nek és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően.

A vizsgálat megkezdése előtt a monitor felülvizsgálja a protokollt és a CRF-eket a vizsgálóval és munkatársaival. A vizsgálót felkeresi a monitor, aki ellenőrzi a vizsgálati eljárásokat, beleértve a biztonsági értékeléseket, a vizsgálati gyógyszerek kezelését és az adatok rögzítését.

A vizsgálat során rögzített adatok pontosságának és teljességének biztosítása érdekében a monitor összehasonlítja az esetjelentési űrlapokat (CRF) az orvosi feljegyzésekkel és más vonatkozó dokumentációval a helyszíni megfigyelési látogatások során (forrásadat-ellenőrzés, SDV). A monitornak közvetlen hozzáférése lesz az összes forrásadathoz az Emberi Felhasználásra szánt Gyógyszerekkel kapcsolatos Műszaki Követelmények Harmonizációs Tanácsa (ICH) GCP szerint. A CRF-ek helytelen vagy hiányzó bejegyzéseit a rendszer lekérdezi, és ki kell javítani. Az adatok minden eltérését dokumentálni kell, és magyarázatot kell adni a monitoring jelentésekben. A vizsgálat monitorozása nem veszélyezteti a betegek bizalmas kezelését.

A tanulmányi központot a Svéd Gyógyászati ​​Termékügynökség (MPA) is ellenőrizheti. A nyomozónak és más felelős személyzetnek rendelkezésre kell állnia a megfigyelési látogatások és az esetleges ellenőrzés során, és elegendő időt kell fordítaniuk ezekre a folyamatokra.

ADATGYŰJTÉS ÉS KEZELÉS

Az adatkezelést és az adatok kezelését a tanulmányspecifikus adatkezelési terv, az ICH-irányelvek és a hozzárendelt CRO szabványos működési eljárásai (SOP) szerint végzik. A vizsgálatból származó adatok rögzítésére elektronikus CRF (eCRF) rendszert fognak használni. Az adatbevitelt a vizsgálati helyszín személyzete végzi el. Az érvényesítési és adatlekérdezéseket a CRO adatkezelési csoportja kezeli. Az adatokat a CRO SOP-ai szerint validálják, hogy biztosítsák az összegyűjtött CRF-adatok pontosságát. A CRF-nek megfelelő funkcionalitású ellenőrzési nyomvonala lesz az adatrögzítéshez, a lekérdezések vagy változások nyomon követéséhez és dokumentálásához. Az adatok zárolására és az adatbevitelt végző vagy módosító személy azonosítására elektronikus aláírást alkalmazunk.

Az adatbázis lezárása előtt egyeztetést kell végezni a biztonsági adatbázisba bevitt súlyos mellékhatások (SAE) és a vizsgálati adatbázis között. Az adatbázis bezárása után az adatbázis statisztikai elemző rendszer (SAS®) adatkészletként kerül exportálásra. Az Adatkezelési Tervben meghatározott folyamattól való esetleges eltéréseket és kiegészítéseket egy tanulmányspecifikus adatkezelési jelentés ismerteti.

STATISZTIKAI ANALÍZIS:

A vizsgálat egy teljesen vak, randomizált részből áll, a 8 hónapos vizitig bezárólag, és egy utánkövetési részből áll, ahol a vakság megmarad, de ahol ismert, hogy a beteg Rituximab-kezelést kapott vagy a vizsgálat teljesen vak részében, vagy az utánkövetési részben. A fő kezelések összehasonlítása a kísérlet teljesen vak 8 hónapján alapul, amelyet párhuzamos csoportos vizsgálatként elemeznek az alábbiak szerint. A nyomon követési rész adatai leíró jellegűek, és a kezelésre adott válasz és időtartam feltáró modellezésére szolgálnak.

AZ ELEMZÉS POULÁCIÓJA:

A teljes elemzési készlet (FAS) minden olyan randomizált betegből áll, akik legalább egy adag vizsgálati kezelésben részesültek, és minden elemzéshez felhasználják, hacsak nincs előírva. Az egyes eredmények elemzéséhez rendelkezésre álló adatokkal rendelkező betegek számát táblázatba foglaljuk. A kiindulási állapothoz igazított elemzések során azokat a betegeket kizárják, akiknél nem állnak rendelkezésre kiindulási adatok.

LEÍRÓ STATISZTIKA:

A Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) pontszámának időbeli alakulását a vizsgálat mindkét részében az egyéni adatok és a randomizált kezelési kar átlagértékeinek idősoros diagramjai segítségével írjuk le. A BPRS és a BPRS lineáris változását az alapvonaltól minden egyes időpontban véletlenszerű kezeléssel írják le pontdiagramok, az x tengelyen lévő alapvonali értékkel rendelkező szórásdiagramok, valamint az átlag, a szórás, a medián, a min, a max és a kvartilis táblázatok segítségével.

ELSŐDLEGES ELEMZÉS:

Az elsődleges eredményt, a 8 hónapos BPRS-t elsősorban lineáris modell segítségével elemezzük, randomizált kezeléssel és kiindulási BPRS-sel, mint kovariánsokkal, és a kezelési csoportok közötti átlagos különbségként mutatjuk be 95%-os konfidencia intervallum (CI) és kétoldalú p- érték. Az elemzés elsősorban megfigyelt eseteken fog alapulni, ami elfogulatlan becslést ad egy véletlenszerű hiányos mechanizmus mellett, amely az alapvonal BPRS-től és a kezelési ágtól függ.

ÉRZÉKENYSÉGI ELEMZÉSEK:

• A hiányzó adatok elhárításához

  1. elsődleges elemzés hiányzó 8 hónapos értékekkel, amelyeket a 4 hónapos érték imputál, ha rendelkezésre áll, és egyébként az alapérték. Abban a forgatókönyvben, hogy a BPRS idővel nem növekszik, és főként a hatás hiánya miatt lemorzsolódik, ez az elemzés a Rituximab-kezelés felülmúlásával szemben elfogult lenne.
  2. forgatókönyvek folytonosságának elemzése olyan modell alapján, amely feltételezi a megfigyelt gyakoriságokból becsült kezelési csoporttól függő hiányossági hajlamot, valamint a megfigyelt és a hiányzó kimenetelek közötti kezelési csoporttól függő különbséget az alapvonalhoz igazított átlagos BPRS-ben. Az eredményeket a pontbecslések, az alsó és felső 95%-os CI határértékek, valamint a kétoldali p-értékek kontúrdiagramjaiként jelenítik meg a megfigyelt és hiányzó eredmények közötti különbségek minden egyes kezelési ágra vonatkozóan. Az eredmények azt mutatják majd, hogy a kezeléstől és a kiindulási BPRS-től függően milyen átlagos eltérésekre lenne szükség a következtetések befolyásolásához.
• A modell hibás specifikációinak megoldása érdekében a BPRS-ben az alapvonalhoz viszonyított lineáris változásának kiegészítő összehasonlítása a kezelési csoportok között a Wilcoxon-féle rang-összeg teszt és a helyváltozás Hodges-Lehmann becslése alapján 95%-os konfidencia intervallum mellett. Ezen túlmenően a modell feltevéseit maradék parcellák alapján értékelik. A feltételezésektől való eltérések feltételezhetően nem növelik az I. típusú hibát, de befolyásolhatják a becsült kezelési kontraszt értelmezését.
• A nem-adherencia és a protokolltól való eltérések kezelésére kiegészítő elemzés az elsődleges modellt használva olyan betegek esetében, akik két dózisú kezelést kaptak, és 8 hónapig nem mutattak jelentős eltérést a protokolltól, a vakfeloldás előtti adatbázis-záráskor meghatározottak szerint.

A négy hónapos BPRS elemzése ugyanazzal a módszerrel történik, mint az elsődleges időpontnál, beleértve az érzékenységi elemzéseket is. A négy hónapos mérés fő célja a válaszadásig eltelt idő feltárása.

MÁSODLAGOS HATÉKONYSÁGI EREDMÉNYEK:

A megfigyelt esetekben minden elemzést formális multiplicitás-korrekció nélkül hajtanak végre.

A CGI-S időbeli alakulását egyedi idősorok ábrázolják, és minden vizit esetében a betegek száma és százalékos aránya az egyes kategóriákban, valamint azon betegek száma és százaléka, akik megfelelnek a válasz kritériumainak (legalább 2 pontos csökkenés az alapvonalhoz képest), részleges válasz ( 1 pontos csökkenés a kiindulási értékhez képest), és remisszió (CGI-S pontszám 1-3). A kategorikus kimenetelre adott válasz/részleges válasz/nincs válasz logisztikus regressziót használva, egyetlen tényezőként randomizált kezeléssel elemezve, és a közös esélyhányadosként 95%-os CI-vel és kétoldalú p-értékkel kerül bemutatásra 8 hónap elteltével (elsődleges időpont) és 4 hónaposan. Az ugyanabban az időpontban bekövetkezett remissziót logisztikus regresszióval elemezzük, és esélyhányadosként jelenítjük meg 95%-os CI-vel és kétoldalú p-értékkel.

Az Egészségügyi Világszervezet fogyatékosság-értékelési ütemtervének (WHODAS) eredményei a tételes válaszelméleten alapuló pontozáson és a teljes rokkantsági pontszámon alapuló tartományi pontszámokként jelennek meg. A tartományi és összpontszámokat az idő függvényében egyedi idősor-görbék és az átlagérték diagramok segítségével, randomizált kezeléssel írjuk le. A tartományi és összpontszámokat, valamint az alapértékekhez viszonyított lineáris változást minden időpontban véletlenszerű kezeléssel írják le pontdiagramok, szórásdiagramok az x tengelyen az alapvonal értékével, valamint az átlagok, szórás, medián, min, max táblázatok segítségével. és kvartilisek. A 8 hónapos (elsődleges) és 4 hónapos teljes rokkantsági pontszámot lineáris modell segítségével elemezzük, randomizált kezeléssel és kiindulási pontszámmal, mint kovariánsokkal, és átlagos különbségként 95%-os CI-vel és kétoldalú p-értékkel mutatjuk be.

A Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) eredményei a WHODAS rokkantsági pontszámával megegyező módon kerülnek bemutatásra és elemzésre. Ezenkívül a 15-ös vagy az alatti pontszámmal rendelkező betegek számát és arányát a CGI-S által meghatározott remisszióhoz hasonlóan bemutatjuk és elemzik.

A Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) összpontszámát az idő függvényében egyedi idősor-grafikonok és véletlenszerű kezeléssel végzett átlagérték diagramok segítségével írjuk le. A tartományi és összpontszámokat, valamint az alapértékekhez viszonyított lineáris változást minden időpontban véletlenszerű kezeléssel írják le pontdiagramok, szórásdiagramok az x tengelyen az alapvonal értékével, valamint az átlagok, szórás, medián, min, max táblázatok segítségével. és kvartilisek.

A Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) globális összegét leíró módon táblázatba foglaljuk randomizált kezeléssel minden egyes időpontra vonatkozóan, átlagot, szórást, mediánt, kvartiliseket, minimumot és maximumot, valamint azon betegek számát és százalékát, akiknek a globális összege 5 vagy magasabb.

Az EuroQol-5D (EQ-5D) tartomány pontszámait minden egyes időpontra leíró gyakorisági táblázatok és halmozott oszlopdiagramok segítségével, randomizált kezeléssel mutatják be. Az EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) skála pontszámait minden egyes időpontra vonatkozóan az átlag, a szórás, a medián, a min, a max és a kvartilisek leíró táblázatai segítségével mutatják be.

A nem illő negativitás (MMN) amplitúdója és késleltetése a legnegatívabb adatpontként kerül mérésre a 80–130 ms-os késleltetési ablakon belül, az inger fellépése után, és összehasonlításra kerül az időpontok között.

A biomarkereket az idő függvényében leíró módon bemutatjuk, egyedi idősorok és geometriai átlagértékek időbeli görbéivel véletlenszerű kezeléssel, és minden látogatáshoz szóródási diagramokat készítünk az alapvonallal az x tengelyen, valamint a geometriai átlagot, a geometriai variációs együtthatót (CV) tartalmazó táblázatokat. , medián, kvartilisek, min és max, a mennyiségi meghatározási határ feletti értékek és a mennyiségi meghatározási határ alatti megfigyelések száma alapján. Az infúziós biztonsági markerek esetében a normálon kívüli értékeket mutató betegek száma és aránya is táblázatba kerül. A 8 hónapos (elsődleges) és 4 hónapos biomarker-koncentrációkat a log-transzformált biomarker lineáris modelljével elemezzük, randomizált kezeléssel és log-transzformált alapvonali biomarkerrel, mint kovariánssal, és geometriai átlagarányként mutatjuk be 95%-os CI-vel és két- oldalú p-érték.

A MINTA MÉRETÉNEK MEGHATÁROZÁSA A betegeken belüli és a betegek közötti szórást 7,1 és 6,7 pontra becsülték öt esetsorozatból, összesen 35 méréssel a rituximab kezelés előtt és után, lineáris vegyes hatású modellt alkalmazva random intercepttel és rituximabbal. fix tényezőként való kezelés.

A teljesítményt szimulációval becsültük meg. A kiindulási és a 8 hónapos BPRS-t 7 pontos standard deviációval (SD) normál eloszlású véletlenszerű variációval szimuláltuk mind a betegeken belül, mind a betegek között (ami egyetlen mérés esetén összesen 9,8 pontnak felel meg), valamint homogén kezelési hatással, R v alkalmazásával. 3.3.1. 40 beteg, csoportonként 20 beteg 81%-os teljesítményt adna a BPRS 8 pontos korrigált átlagos különbségének kimutatására a rituximab és a placebo csoportok között, és 89%-os teljesítményt a 9 pontos különbség kimutatására. Az ésszerű teljesítmény megmaradna 5%-os véletlenszerű kiesés alatt, 79%-os teljesítmény 8 pontos különbség észlelésére és 87%-os teljesítmény 9 pontos különbség kimutatására a csoportok között. A 9 pontos különbség észlelésének képessége továbbra is 85% lenne 10% véletlenszerű kiesés mellett.