免疫系の関与が疑われる精神病および/または強迫性障害に対するリツキシマブ治療 (Ra-P-OCD)

方法論:

この研究は、40 人の参加者による並行群のプラセボ対照介入研究として計画されています。 患者は、500mgのリツキシマブを静脈内投与する治療第一群のいずれかに無作為に割り付けられます。 (注入 1) 0 と 4 ヶ月で再び (注入 2)、または 0 と 4 ヶ月で NaCl 注入を受けるプラセボ最初のアーム。 主な評価は 8 か月後に行われます。 試験群は 8 か月後に切り替えられます。つまり、最初の治療群で開始した患者は、8 か月 (注入 3) および 12 か月 (注入 4) でプラセボ (NaCl) 注入を受け、プラセボ ファースト アームの患者は 500 を受け取ります。これらの時点でのmg-リツキシマブ注入。 最終評価は 16 か月に予定されています。 各注入の前に、リツキシマブ群と対照群のすべての患者は、Solu-Medrol 125 mg、i.v.、錠剤 Paracetamol 1000 mg、p.o. の注射で前処理されます。およびセチリジン 10 mg の錠剤を経口投与します。

患者は、ベースライン時および4か月ごとに精神医学的評価尺度および血液サンプルで監視されます。 さらに、ベースライン (-1 か月)、メイン (8 か月)、および最終評価 (16 か月) には、CSF (腰椎穿刺) の収集、心理テスト、および拡張された血液サンプルが含まれます。 患者、治療を行う看護師、および症状の評価者は、グループの無作為化を知らされていません。

治験薬、投与量および投与方法：

• 治療: リツキシマブ (Roche) 500 mg、250 ml NaCl 9 mg/ml に溶解、4 か月間隔で 2 回静脈内投与。
• プラセボ: 250 ml NaCl 9 mg/ml、4 か月間隔で 2 回静脈内投与。

治療期間:

患者は 16 か月にわたって観察されます。 本評価は8ヶ月後に実施。 参加者は、治療優先（0 か月および 4 か月のリツキシマブ注入）またはプラセボ優先（8 か月および 12 か月のリツキシマブ注入）のいずれかに無作為に割り付けられます。

サイトの監視とソース データの検証

治験責任医師/機関は、研究関連の監視、監査、審査、および規制検査を許可し、ソースデータ/病院記録へのアクセスを提供します。 スポンサーは、書面による患者情報と署名済みのインフォームド コンセントを使用して、各患者が元のソース データ/病院の記録に直接アクセスすることに書面で同意したことを確認します。

グッド クリニカル プラクティス (GCP) の原則に従って、研究のモニタリングはスポンサーによって手配されます。 治験中、モニターは治験施設と定期的に連絡を取り、プロトコル、GCP、および適用される規制要件に準拠して治験が適切に実施および文書化されていることを確認するための訪問を行います。

研究の開始前に、モニターは治験責任医師とそのスタッフと共にプロトコルと CRF を確認します。 治験責任医師はモニターが訪問し、安全性評価、治験薬の取り扱い、データ記録などの治験手順をチェックします。

治験で記録されたデータの正確性と完全性を保証するために、モニターは現場でのモニタリング訪問中に症例報告書 (CRF) を医療記録およびその他の関連文書と比較します (ソースデータ検証、SDV)。 モニターは、ヒト用医薬品の技術要件調和国際評議会 (ICH) GCP に従って、すべてのソース データに直接アクセスできます。 CRF への不正確または欠落したエントリは照会され、修正する必要があります。 データの不一致は文書化され、監視レポートで説明されます。 研究のモニタリングは、患者の機密性を危険にさらすことはありません。

学習センターは、スウェーデン医療製品庁 (MPA) による検査を受ける場合もあります。 治験責任医師およびその他の責任者は、モニタリング訪問および場合によっては検査中に対応可能である必要があり、これらのプロセスに十分な時間を割く必要があります。

データの収集と管理

データ管理およびデータの取り扱いは、ICH ガイドラインおよび割り当てられた CRO の標準操作手順 (SOP) を含む、研究固有のデータ管理計画に従って実施されます。 電子CRF（eCRF）システムを使用して、研究からデータを取得します。 データ入力は研究施設の担当者が行います。 検証とデータ クエリは、CRO のデータ管理チームによって処理されます。 データは、収集された CRF データの正確性を確保するために、CRO の SOP に従って検証されます。CRF には、データのキャプチャ、追跡、およびクエリや変更の文書化のための適切な機能を備えた監査証跡があります。 電子署名は、データをロックし、データを入力または変更する人物を識別するために使用されます。

データベースを閉鎖する前に、安全性データベースに入力された重篤な有害事象 (SAE) と研究データベースとの間で調整が行われます。 データベースの閉鎖後、データベースは統計分析システム (SAS®) データセットとしてエクスポートされます。 データ管理計画で定義されたプロセスからの不一致および追加は、研究固有のデータ管理レポートに記載されます。

統計分析：

この試験は、8 か月の来院までの完全に盲検化された無作為化部分と、盲検化を維持したフォローアップ部分で構成されていますが、患者が試験の完全に盲検化された部分または完全に盲検化された部分またはフォローアップ部分で。 主な治療比較は、完全に盲検化された8か月の試験に基づいており、以下に説明する並行群試験として分析されます。 フォローアップ部分からのデータは説明的に提示され、治療反応と期間の探索的モデリングに使用されます。

分析母集団:

完全な分析セット（FAS）は、少なくとも1回の治験治療を受けた無作為化されたすべての患者で構成され、指定されていない限りすべての分析に使用されます。 各アウトカム分析で利用可能なデータを持つ患者の数が表になります。 ベースライン調整分析では、ベースライン データがない患者は除外されます。

記述統計:

試験の両方の部分について、経時的な簡易精神医学評価尺度（BPRS）スコアは、個々のデータの時系列プロットと無作為化された治療群の平均値を使用して説明されます。 各時点での BPRS およびベースラインからの BPRS 線形変化は、ドット プロット、x 軸にベースライン値を含む散布図、および平均、標準偏差、中央値、最小、最大、および四分位数の表を使用したランダム化処理によって説明されます。

一次分析:

主要アウトカムである 8 か月時の BPRS は、無作為化された治療とベースライン BPRS を共変量とする線形モデルを使用して主に分析され、95% 信頼区間 (CI) と両側 p-価値。 主に、分析は観察されたケースに基づいており、ベースライン BPRS と治療群を条件とするランダムな欠落を伴うメカニズムの下で偏りのない推定が得られます。

感度分析:

• 欠落データに対処するには、

  1. 欠落している 8 か月の値がある場合は 4 か月の値、それ以外の場合はベースラインの値によって帰属される一次分析。 時間の経過とともに BPRS が増加せず、主に効果がないために脱落するというシナリオの下では、この分析はリツキシマブ治療の優位性に対して偏っています。
  2. 観測された頻度から推定された治療グループに依存する欠落傾向、および観測された結果と欠落した結果の間のベースライン調整された平均BPRSの治療グループに依存した差を仮定したモデルに基づくシナリオの連続体の分析。 結果は、観察された結果と欠落した結果の間の治療群固有の差の各ペアについて、点推定値、95% CI の下限と上限、両側 p 値の等高線図として表示されます。 結果は、結論に影響を与えるために必要な、治療およびベースライン BPRS を条件とした無作為の欠落からの平均偏差を示します。
• モデルの誤指定に対処するために、Wilcoxon の順位和検定と 95% 信頼区間での位置変化の Hodges-Lehmann 推定を使用した、治療グループ間のベースラインからの BPRS の線形変化の補足比較。 さらに、モデルの仮定は、残差プロットによって評価されます。 仮定からの逸脱は、タイプ I エラーを増加させるとは想定されていませんが、推定治療コントラストの解釈に影響を与える可能性があります。
• 非遵守およびプロトコルの逸脱に対処するため、非盲検前のデータベースロックで決定されたように、2回の治療を受け、最大8か月まで主要なプロトコルの逸脱がない患者について、一次モデルを使用した補足分析。

4 か月の BPRS は、感度分析を含め、最初の時点と同じ方法を使用して分析されます。 4 か月の測定の主な目的は、応答までの時間を調査することです。

二次効果の結果:

すべての分析は、観測されたケースについて、正式な多重度調整なしで実行されます。

時間の経過に伴う CGI-S は、個々の時系列プロットによって示され、各訪問について、各カテゴリの患者の数とパーセンテージ、および応答の基準を満たす患者 (ベースラインから少なくとも 2 ポイントの減少)、部分応答 (ベースラインからの 1 ポイントの減少)、および寛解 (CGI-S スコア 1-3)。 無作為化された治療を唯一の要因としてロジスティック回帰を使用して、カテゴリーアウトカム応答/部分応答/応答なしを分析し、95% CI および両側 p 値の共通オッズ比として 8 か月 (主要な時点) で提示します。そして4ヶ月。 同じ時点での寛解は、ロジスティック回帰を使用して分析され、95% CI および両側 p 値のオッズ比として表示されます。

世界保健機関障害評価スケジュール (WHODAS) の結果は、項目応答理論に基づくスコアリングに基づくドメイン スコア、および合計障害スコアとして提示されます。 経時的なドメインおよび合計スコアは、個々の時系列プロットおよびランダム化された治療による平均値プロットを使用して説明されます。 各時点でのドメインスコアと合計スコア、およびベースラインスコアからの線形変化は、ドットプロット、x 軸にベースライン値を使用した散布図、および平均、標準偏差、中央値、最小、最大の表を使用したランダム化された処理によって説明されます。そして四分位。 8か月（プライマリ）および4か月の合計障害スコアは、無作為化された治療とベースラインスコアを共変量として線形モデルを使用して分析され、95％CIおよび両側p値の平均差として提示されます。

Yale Brown 強迫性尺度 (Y-BOCS) の結果は、WHODAS 障害スコアと同じ方法で提示および分析されます。 さらに、スコア15以下の患者の数と割合が提示され、CGI-Sで定義された寛解と同じ方法で分析されます。

Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) の経時的な合計スコアは、個々の時系列プロットと無作為化処理による平均値プロットを使用して説明されます。 各時点でのドメインスコアと合計スコア、およびベースラインスコアからの線形変化は、ドットプロット、x 軸にベースライン値を使用した散布図、および平均、標準偏差、中央値、最小、最大の表を使用したランダム化された処理によって説明されます。そして四分位。

ピッツバーグ睡眠の質指数 (PSQI) の全体合計は、平均、標準偏差、中央値、四分位数、最小値と最大値、および全体合計が 5 以上の患者の数とパーセンテージを使用して、各時点のランダム化された治療によって記述的に集計されます。

EuroQol-5D (EQ-5D) ドメイン スコアは、ランダム化処理による記述度数表と積み上げ棒グラフを使用して、各時点で表示されます。 EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) スケール スコアは、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、および四分位数の説明表を使用して、各時点で表示されます。

ミスマッチ陰性 (MMN) の振幅と潜時は、80 ～ 130 ミリ秒の潜時ウィンドウ内で最もネガティブなデータ ポイントとして測定され、刺激開始後、時点間で比較されます。

時間の経過に伴うバイオマーカーは、個々の時系列プロットとランダム化された治療による時間の経過に伴う幾何平均値のプロットを使用して説明的に提示され、x 軸のベースラインと幾何平均、幾何変動係数 (CV) の表を使用した訪問ごとの散布図が示されます。 、中央値、四分位数、最小値と最大値、定量化限界を超える値、および定量化限界未満の観測数に基づいています。 注入の安全性マーカーについては、値が正常範囲外の患者の数と割合も集計されます。 8 か月 (一次) および 4 か月のバイオマーカー濃度は、共変量としてランダム化された治療および対数変換されたベースライン バイオマーカーを使用した対数変換されたバイオマーカーの線形モデルを使用して分析され、95% CI および 2 つの幾何平均比として表されます。両面p値。

サンプルサイズの決定ランダム切片とリツキシマブを用いた線形混合効果モデルを使用して、リツキシマブ治療前と治療後の合計35回の測定による5つのケースシリーズから、患者内および患者間の標準偏差はそれぞれ7.1ポイントと6.7ポイントと推定されました固定要因として扱います。

電力は、シミュレーションを使用して推定されました。 ベースラインおよび 8 か月の BPRS は、Rv. 3.3.1. 40 人の患者 (1 グループあたり 20 人の患者) は、81% の検出力でリツキシマブ群とプラセボ群の間の BPRS の 8 ポイント調整平均差を検出し、89% の検出力で 9 ポイントの差を検出します。 妥当な検出力は 5% のランダム ドロップアウト以下で保持され、79% の検出力で 8 ポイントの差を検出し、87% の検出力でグループ間の 9 ポイントの差を検出します。 9 ポイントの差を検出する検出力は、10% のランダムなドロップアウトで 85% のままです。