Trattamento con rituximab per psicosi e/o disturbo ossessivo compulsivo con probabile coinvolgimento del sistema immunitario (Ra-P-OCD)

METODOLOGIA:

Questo studio è pianificato come uno studio interventistico controllato con placebo di gruppi paralleli con 40 partecipanti. I pazienti saranno randomizzati a uno dei due bracci di trattamento con 500 mg di Rituximab i.v. (infusione 1) a 0 e di nuovo a 4 mesi (infusione 2), o placebo-primo braccio, ricevendo infusione di NaCl a 0 e a 4 mesi. La valutazione principale avrà luogo a otto mesi. I bracci dello studio vengono scambiati dopo otto mesi, ovvero i pazienti che iniziano nel primo braccio di trattamento riceveranno infusioni di placebo (NaCl) a 8 mesi (infusione 3) e 12 mesi (infusione 4) e i pazienti nel primo braccio di placebo riceveranno 500 infusioni di mg-Rituximab in questi momenti. La valutazione finale è prevista a 16 mesi. Prima di ogni infusione, tutti i pazienti del gruppo Rituximab e di controllo vengono pretrattati con l'iniezione Solu-Medrol 125 mg, i.v., compressa Paracetamolo 1000 mg, p.o. e compressa Cetirizin 10 mg, per via orale.

I pazienti saranno monitorati con scale di valutazione psichiatriche e campioni di sangue al basale e ogni quattro mesi. Inoltre, la valutazione di base (-1 mese), principale (8 mesi) e finale (16 mesi) comprenderà la raccolta di CSF (puntura lombare), test psicologici e campioni di sangue estesi. Il paziente, l'infermiere che somministra il trattamento e i valutatori dei sintomi sono all'oscuro della randomizzazione di gruppo.

PRODOTTO IN SPERIMENTAZIONE, DOSAGGIO E MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE:

• Trattamento: Rituximab (Roche), 500 mg, sciolto in 250 ml di NaCl 9 mg/ml, somministrato per via endovenosa due volte con un intervallo di 4 mesi.
• Placebo: 250 ml di NaCl 9 mg/ml, somministrato per via endovenosa due volte con un intervallo di 4 mesi.

Durata del trattamento:

I pazienti vengono osservati nel corso di 16 mesi. La valutazione principale viene condotta dopo 8 mesi. I partecipanti vengono randomizzati al primo trattamento (infusione di Rituximab a 0 mesi e 4 mesi) o al primo trattamento con placebo (infusione di Rituximab a 8 mesi e 12 mesi).

MONITORAGGIO DEL SITO E VERIFICA DEI DATI ALLA FONTE

Lo/gli sperimentatore/i/l'istituzione/i consentirà il monitoraggio, gli audit, le revisioni e le ispezioni regolamentari relative allo studio, fornendo l'accesso ai dati di origine/registri ospedalieri. Lo sponsor verifica che ogni paziente abbia acconsentito per iscritto all'accesso diretto ai dati originali/record ospedalieri mediante l'uso di informazioni scritte sul paziente e il consenso informato firmato.

In conformità con i principi della buona pratica clinica (GCP), il monitoraggio dello studio sarà organizzato dallo sponsor. Durante lo studio, il Monitor avrà contatti regolari con il/i sito/i dello studio, comprese le visite per garantire che lo studio sia condotto e documentato correttamente in conformità con il protocollo, la GCP e i requisiti normativi applicabili.

Prima dell'inizio dello studio, il monitor esaminerà il protocollo e i CRF con lo sperimentatore e il suo staff. Lo sperimentatore sarà visitato dal monitor, che controllerà le procedure dello studio, comprese le valutazioni di sicurezza, la gestione del farmaco in studio e la registrazione dei dati.

Per garantire l'accuratezza e la completezza dei dati registrati nello studio, il monitor confronterà i Case Report Forms (CRF) con le cartelle cliniche e altra documentazione pertinente durante le visite di monitoraggio in loco (verifica dei dati di origine, SDV). Il monitor avrà accesso diretto a tutti i dati di origine secondo il Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH) GCP. Le voci errate o mancanti nelle CRF verranno interrogate e dovranno essere corrette. Eventuali discrepanze di dati saranno documentate e spiegate nei rapporti di monitoraggio. Il monitoraggio dello studio non metterà a repentaglio la riservatezza del paziente.

Il centro studi può anche essere soggetto a ispezione da parte dell'Agenzia svedese per i prodotti medici (MPA). L'investigatore e altro personale responsabile devono essere disponibili durante le visite di monitoraggio e un'eventuale ispezione e devono dedicare tempo sufficiente a questi processi.

RACCOLTA E GESTIONE DEI DATI

La gestione e la gestione dei dati saranno condotte secondo il piano di gestione dei dati specifico dello studio con le linee guida ICH e le procedure operative standard (SOP) di una CRO assegnata. Verrà utilizzato un sistema CRF elettronico (eCRF) per acquisire i dati dallo studio. L'inserimento dei dati sarà eseguito dal personale del centro di studio. La convalida e le richieste di dati saranno gestite dal team di gestione dei dati del CRO. I dati saranno sottoposti a convalida secondo le SOP del CRO al fine di garantire l'accuratezza dei dati CRF raccolti. Il CRF avrà un audit trail con funzionalità appropriate per l'acquisizione dei dati, il monitoraggio e la documentazione di eventuali richieste o modifiche. Le firme elettroniche verranno utilizzate per bloccare i dati e identificare la persona che inserisce o modifica i dati.

Prima della chiusura del database verrà eseguita una riconciliazione tra gli eventi avversi gravi (SAE) inseriti nel database sulla sicurezza e nel database dello studio. Dopo la chiusura del database, il database verrà esportato come set di dati del sistema di analisi statistica (SAS®). Eventuali discrepanze e aggiunte rispetto al processo definito nel Piano di gestione dei dati saranno descritte in un rapporto di gestione dei dati specifico per lo studio.

ANALISI STATISTICA:

Lo studio comprende una parte randomizzata completamente in cieco, fino alla visita di 8 mesi inclusa, e una parte di follow-up, con accecamento preservato ma in cui è noto che il paziente ha ricevuto il trattamento con Rituximab nella parte completamente in cieco dello studio o nella parte successiva. I principali confronti di trattamento si baseranno sugli 8 mesi completamente in cieco dello studio, analizzati come uno studio a gruppi paralleli come descritto di seguito. I dati della parte di follow-up saranno presentati in modo descrittivo e saranno utilizzati per la modellazione esplorativa della risposta e della durata del trattamento.

ANALISI POPOLAZIONE:

Il set di analisi completo (FAS) sarà composto da tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento sperimentale e verrà utilizzato per tutte le analisi se non diversamente specificato. Verrà tabulato il numero di pazienti con dati disponibili per ciascuna analisi dei risultati. Nelle analisi aggiustate al basale, i pazienti che non dispongono di dati al basale saranno esclusi.

STATISTICHE DESCRITTIVE:

Il punteggio della Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) nel tempo, per entrambe le parti dello studio, sarà descritto utilizzando grafici di serie temporali di dati individuali e valori medi del braccio di trattamento randomizzato. La variazione lineare di BPRS e BPRS rispetto al basale in ogni punto temporale sarà descritta mediante trattamento randomizzato utilizzando grafici a punti, grafici a dispersione con valore basale sull'asse x e tabelle di media, deviazione standard, mediana, minimo, massimo e quartili.

ANALISI PRIMARIA:

L'esito primario, BPRS a 8 mesi, sarà analizzato principalmente utilizzando un modello lineare con trattamento randomizzato e BPRS al basale come covariate e presentato come la differenza media tra i gruppi di trattamento con intervallo di confidenza (CI) al 95% e p- valore. Principalmente l'analisi si baserà sui casi osservati, che forniscono una stima imparziale nell'ambito di un meccanismo con mancanze casuali condizionate dalla BPRS al basale e dal braccio di trattamento.

ANALISI DI SENSIBILITÀ:

• Per risolvere i dati mancanti,

  1. analisi primaria con valori di 8 mesi mancanti imputati dal valore di 4 mesi se disponibile e dal valore di base in caso contrario. In uno scenario di assenza di aumento della BPRS nel tempo e di abbandono dovuto principalmente alla mancanza di effetti, questa analisi sarebbe sbilanciata contro la superiorità del trattamento con Rituximab.
  2. analisi di un continuum di scenari basati su un modello che presuppone una propensione alla mancanza dipendente dal gruppo di trattamento stimata dalle frequenze osservate e una differenza dipendente dal gruppo di trattamento nella BPRS media aggiustata al basale tra gli esiti osservati e quelli mancanti. I risultati saranno presentati come grafici di contorno di stime puntuali, limiti inferiore e superiore dell'IC al 95% e valori p a 2 code, per ciascuna coppia di differenze specifiche del braccio di trattamento tra i risultati osservati e quelli mancanti. I risultati indicheranno quali deviazioni medie da mancanti a caso condizionate al trattamento e al basale BPRS sarebbero necessarie per influenzare le conclusioni.
• Per affrontare l'errata specifica del modello, confronto supplementare del cambiamento lineare nella BPRS rispetto al basale tra i gruppi di trattamento utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon e la stima di Hodges-Lehmann del cambiamento di posizione con un intervallo di confidenza del 95%. Inoltre, le ipotesi del modello saranno valutate mediante grafici residui. Non si presume che le deviazioni dalle ipotesi aumentino l'errore di tipo I, ma possono influenzare l'interpretazione del contrasto del trattamento stimato.
• Per affrontare la non aderenza e le deviazioni dal protocollo, analisi supplementare utilizzando il modello primario, per i pazienti con due dosi di trattamento e nessuna deviazione importante dal protocollo fino a 8 mesi, come determinato al blocco del database prima dello smascheramento.

La BPRS a quattro mesi verrà analizzata utilizzando lo stesso metodo utilizzato per il punto temporale primario, comprese le analisi di sensibilità. Lo scopo principale della misurazione quadrimestrale è l'esplorazione del tempo di risposta.

RISULTATI SECONDARI DI EFFICACIA:

Tutte le analisi saranno eseguite senza aggiustamento formale della molteplicità, per i casi osservati.

Il CGI-S nel tempo sarà presentato da grafici di serie temporali individuali e per ciascuna visita per numero e percentuale di pazienti in ciascuna categoria e di pazienti che soddisfano i criteri di risposta (riduzione di almeno 2 punti rispetto al basale), risposta parziale ( una riduzione di 1 punto rispetto al basale) e remissione (punteggio CGI-S 1-3). L'esito categorico risposta/risposta parziale/nessuna risposta sarà analizzato utilizzando la regressione logistica con trattamento randomizzato come unico fattore e presentato come rapporto di probabilità comune con IC 95% e valore p a 2 code, a 8 mesi (punto temporale primario) e a 4 mesi. La remissione negli stessi punti temporali sarà analizzata utilizzando la regressione logistica e presentata come odds ratio con 95% CI e p-value a 2 code.

I risultati del Programma di valutazione della disabilità dell'Organizzazione mondiale della sanità (WHODAS) saranno presentati come punteggi di dominio basati sul punteggio basato sulla teoria della risposta agli elementi e sul punteggio di disabilità totale. I punteggi di dominio e totali nel tempo saranno descritti utilizzando grafici di serie temporali individuali e grafici di valore medio mediante trattamento randomizzato. I punteggi di dominio e totali e la variazione lineare rispetto ai punteggi basali, in ogni punto temporale saranno descritti mediante trattamento randomizzato utilizzando grafici a punti, grafici a dispersione con valore basale sull'asse x e tabelle di media, deviazione standard, mediana, min, max e quartili. Il punteggio totale di disabilità a 8 mesi (primario) ea 4 mesi sarà analizzato utilizzando un modello lineare con trattamento randomizzato e punteggio al basale come covariate e presentato come differenza media con 95% CI e valore p a 2 code.

I risultati della Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) saranno presentati e analizzati allo stesso modo del punteggio di disabilità WHODAS. Inoltre, il numero e la proporzione di pazienti con punteggio 15 o inferiore saranno presentati e analizzati allo stesso modo della remissione definita da CGI-S.

Il punteggio totale nel tempo della Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) sarà descritto utilizzando grafici di serie temporali individuali e grafici del valore medio mediante trattamento randomizzato. I punteggi di dominio e totali e la variazione lineare rispetto ai punteggi basali, in ogni punto temporale saranno descritti mediante trattamento randomizzato utilizzando grafici a punti, grafici a dispersione con valore basale sull'asse x e tabelle di media, deviazione standard, mediana, min, max e quartili.

La somma globale del Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) sarà tabulata in modo descrittivo per trattamento randomizzato per ciascun punto temporale, utilizzando media, deviazione standard, mediana, quartili, minimo e massimo e numero e percentuale di pazienti con somma globale 5 o superiore.

I punteggi del dominio EuroQol-5D (EQ-5D) saranno presentati per ciascun punto temporale utilizzando tabelle di frequenza descrittive e grafici a barre in pila mediante trattamento randomizzato. I punteggi della scala EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) saranno presentati per ogni punto temporale utilizzando tabelle descrittive di media, deviazione standard, mediana, minimo, massimo e quartili.

L'ampiezza e la latenza della Mismatch Negativity (MMN) saranno misurate come punto dati più negativo all'interno della finestra di latenza di 80-130 ms, inizio post-stimolo e confrontate tra punti temporali.

I biomarcatori nel tempo saranno presentati in modo descrittivo utilizzando grafici di serie temporali individuali e grafici di valori medi geometrici nel tempo mediante trattamento randomizzato e per ogni visita grafici a dispersione con linea di base sull'asse x e tabelle di media geometrica, coefficiente geometrico di variazione (CV) , mediana, quartili, min e max, basati su valori oltre il limite di quantificazione e numero di osservazioni sotto il limite di quantificazione. Per i marcatori di sicurezza dell'infusione, saranno tabulati anche il numero e la proporzione di pazienti con valori al di fuori della norma. Le concentrazioni di biomarcatori a 8 mesi (primari) e a 4 mesi saranno analizzate utilizzando un modello lineare per il biomarcatore trasformato in log con trattamento randomizzato e biomarcatore al basale trasformato in log come covariate e presentato come rapporto della media geometrica con 95% CI e due- valore p laterale.

DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE La deviazione standard all'interno e tra i pazienti è stata stimata rispettivamente a 7,1 e 6,7 punti, da cinque serie di casi con un totale di 35 misurazioni prima e dopo il trattamento con rituximab, utilizzando un modello lineare a effetti misti con intercetta casuale e rituximab trattamento come fattore fisso.

La potenza è stata stimata mediante simulazione. La BPRS al basale e a 8 mesi è stata simulata con una variazione casuale normalmente distribuita di 7 punti di deviazione standard (SD) sia all'interno che tra i pazienti (corrispondente a una SD totale = 9,8 punti per una singola misurazione) e un effetto del trattamento omogeneo, utilizzando R v. 3.3.1. 40 pazienti, 20 pazienti per gruppo, darebbero una potenza dell'81% per rilevare una differenza media aggiustata di 8 punti nella BPRS tra i gruppi rituximab e placebo e una potenza dell'89% per rilevare una differenza di 9 punti. Una potenza ragionevole verrebbe mantenuta al di sotto del 5% di abbandono casuale, con una potenza del 79% per rilevare una differenza di 8 punti e una potenza dell'87% per rilevare una differenza di 9 punti tra i gruppi. La capacità di rilevare una differenza di 9 punti sarebbe ancora dell'85% con un abbandono casuale del 10%.