Rituximab-Behandlung von Psychosen und/oder Zwangsstörungen mit wahrscheinlicher Beteiligung des Immunsystems (Ra-P-OCD)

METHODIK:

Diese Studie ist als placebokontrollierte Interventionsstudie in Parallelgruppen mit 40 Teilnehmern geplant. Die Patienten werden randomisiert einem der ersten Behandlungsarme mit 500 mg Rituximab i.v. (Infusion 1) bei 0 und erneut bei 4 Monaten (Infusion 2) oder Placebo-erster Arm, Erhalt einer NaCl-Infusion bei 0 und bei 4 Monaten. Die Hauptauswertung erfolgt nach acht Monaten. Die Studienarme werden nach acht Monaten gewechselt, d. h. Patienten, die im ersten Behandlungsarm beginnen, erhalten Placebo (NaCl)-Infusionen nach 8 Monaten (Infusion 3) und 12 Monaten (Infusion 4), und Patienten im Placebo-ersten Arm erhalten 500 mg-Rituximab-Infusionen zu diesen Zeitpunkten. Die Abschlussevaluation ist nach 16 Monaten geplant. Vor jeder Infusion werden alle Patienten in der Rituximab- und Kontrollgruppe mit Injektion Solu-Medrol 125 mg, i.v., Tablette Paracetamol 1000 mg, p.o. vorbehandelt. und Tablette Cetirizin 10 mg, oral.

Die Patienten werden zu Studienbeginn und alle vier Monate mit psychiatrischen Bewertungsskalen und Blutproben überwacht. Darüber hinaus umfassen die Grunduntersuchung (-1 Monate), die Hauptuntersuchung (8 Monate) und die Abschlussuntersuchung (16 Monate) die Entnahme von Liquor (Lumbalpunktion), psychologische Tests und erweiterte Blutproben. Patient, Pflegepersonal, das die Behandlung durchführt, und Symptomauswerter sind gegenüber der Gruppen-Randomisierung verblindet.

PRÜFPRODUKT, DOSIERUNG UND ART DER ANWENDUNG:

• Behandlung: Rituximab (Roche), 500 mg, gelöst in 250 ml NaCl 9 mg/ml, zweimal intravenös im Abstand von 4 Monaten verabreicht.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, zweimal intravenös im Abstand von 4 Monaten verabreicht.

Behandlungsdauer:

Die Patienten werden über einen Zeitraum von 16 Monaten beobachtet. Die Hauptauswertung erfolgt nach 8 Monaten. Die Teilnehmer werden randomisiert entweder zuerst mit Behandlung (Rituximab-Infusion nach 0 Monaten und 4 Monaten) oder zuerst mit Placebo (Rituximab-Infusion nach 8 Monaten und 12 Monaten) behandelt.

ÜBERWACHUNG DER WEBSITE UND ÜBERPRÜFUNG DER QUELLENDATEN

Der/die Prüfer/Institution(en) gestatten studienbezogene Überwachung, Audits, Überprüfung und behördliche Inspektion(en) und gewähren Zugang zu Quelldaten/Krankenhausunterlagen. Der Sponsor bestätigt, dass jeder Patient dem direkten Zugriff auf die ursprünglichen Quelldaten/Krankenhausakten schriftlich zugestimmt hat, indem er schriftliche Patienteninformationen und eine unterschriebene Einverständniserklärung verwendet.

In Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis (GCP) wird die Überwachung der Studie durch den Sponsor veranlasst. Während der Studie wird der Monitor regelmäßige Kontakte mit dem/den Studienzentrum(en) unterhalten, einschließlich Besuchen, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen ordnungsgemäß durchgeführt und dokumentiert wird.

Vor Beginn der Studie überprüft der Monitor das Protokoll und die CRFs mit dem Prüfarzt und seinen Mitarbeitern. Der Prüfarzt wird vom Monitor besucht, der die Studienverfahren überprüft, einschließlich Sicherheitsbewertungen, Handhabung der Studienmedikation und Datenaufzeichnung.

Um die Genauigkeit und Vollständigkeit der in der Studie aufgezeichneten Daten sicherzustellen, vergleicht der Monitor während der Überwachungsbesuche vor Ort die Fallberichtsformulare (CRFs) mit Krankenakten und anderen relevanten Unterlagen (Quelldatenüberprüfung, SDV). Der Monitor hat direkten Zugriff auf alle Quelldaten gemäß den GCP des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Falsche oder fehlende Einträge in den CRFs werden abgefragt und müssen korrigiert werden. Etwaige Datenabweichungen werden in den Überwachungsberichten dokumentiert und erläutert. Die Studienüberwachung wird die Vertraulichkeit der Patienten nicht gefährden.

Das Studienzentrum kann auch der Inspektion durch die schwedische Arzneimittelbehörde (MPA) unterliegen. Der Prüfer und andere verantwortliche Mitarbeiter müssen während der Überwachungsbesuche und einer möglichen Inspektion verfügbar sein und sollten diesen Prozessen ausreichend Zeit widmen.

DATENERHEBUNG UND -VERWALTUNG

Das Datenmanagement und der Umgang mit Daten werden gemäß dem studienspezifischen Datenmanagementplan mit ICH-Richtlinien und den Standardarbeitsanweisungen (SOPs) eines zugewiesenen CRO durchgeführt. Ein elektronisches CRF (eCRF)-System wird verwendet, um Daten aus der Studie zu erfassen. Die Dateneingabe erfolgt durch das Personal des Studienzentrums. Validierung und Datenabfragen werden vom Datenmanagementteam des CRO durchgeführt. Die Daten werden gemäß den SOPs des CRO validiert, um die Genauigkeit der gesammelten CRF-Daten sicherzustellen. Das CRF verfügt über einen Audit-Trail mit geeigneten Funktionen zur Datenerfassung, Nachverfolgung und Dokumentation von Anfragen oder Änderungen. Elektronische Signaturen werden verwendet, um die Daten zu sperren und die Person zu identifizieren, die die Daten eingibt oder ändert.

Vor Schließung der Datenbank wird ein Abgleich zwischen den in der Sicherheitsdatenbank erfassten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und der Studiendatenbank durchgeführt. Nach dem Schließen der Datenbank wird die Datenbank als Datensätze des Statistical Analysis System (SAS®) exportiert. Alle Abweichungen und Ergänzungen von dem im Datenmanagementplan definierten Prozess werden in einem studienspezifischen Datenmanagementbericht beschrieben.

STATISTISCHE ANALYSE:

Die Studie umfasst einen vollständig verblindeten, randomisierten Teil bis einschließlich der Visite nach 8 Monaten und einen Folgeteil mit beibehaltener Verblindung, bei dem jedoch bekannt ist, dass der Patient entweder im vollständig verblindeten Teil der Studie oder mit Rituximab behandelt wurde im Folgeteil. Die Hauptbehandlungsvergleiche basieren auf den vollständig verblindeten 8 Monaten der Studie, die wie unten beschrieben als Parallelgruppenstudie analysiert wird. Daten aus dem Follow-up-Teil werden deskriptiv dargestellt und für die explorative Modellierung von Therapieansprechen und -dauer verwendet.

ANALYSE POPULATION:

Das vollständige Analyseset (FAS) besteht aus allen randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Prüfbehandlung erhalten haben, und wird für alle Analysen verwendet, sofern nicht anders angegeben. Die Anzahl der Patienten mit verfügbaren Daten für jede Ergebnisanalyse wird tabellarisch aufgeführt. In Baseline-adjustierten Analysen werden Patienten ausgeschlossen, denen Baseline-Daten fehlen.

BESCHREIBENDE STATISTIK:

Der Punktwert der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) im Laufe der Zeit für beide Teile der Studie wird anhand von Zeitreihendiagrammen individueller Daten und randomisierter Mittelwerte des Behandlungsarms beschrieben. BPRS und lineare BPRS-Änderung von der Grundlinie zu jedem Zeitpunkt werden durch randomisierte Behandlung unter Verwendung von Punktdiagrammen, Streudiagrammen mit Grundlinienwerten auf der x-Achse und Tabellen mit Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum, Maximum und Quartilen beschrieben.

PRIMÄRANALYSE:

Das primäre Ergebnis, BPRS nach 8 Monaten, wird hauptsächlich unter Verwendung eines linearen Modells mit randomisierter Behandlung und Baseline-BPRS als Kovariaten analysiert und als mittlerer Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit 95 % Konfidenzintervall (KI) und zweiseitigem p- Wert. In erster Linie basiert die Analyse auf beobachteten Fällen, was eine unvoreingenommene Schätzung unter einem Mechanismus mit zufälligem Fehlen ergibt, der vom Ausgangs-BPRS und dem Behandlungsarm abhängt.

SENSITIVITÄTSANALYSEN:

• Um fehlende Daten zu beheben,

  1. Primäranalyse mit fehlenden 8-Monats-Werten, die durch den 4-Monats-Wert, falls verfügbar, und ansonsten durch den Ausgangswert imputiert werden. In einem Szenario ohne Anstieg des BPRS im Laufe der Zeit und mit Drop-out hauptsächlich aufgrund fehlender Wirkung wäre diese Analyse gegen die Überlegenheit der Rituximab-Behandlung verzerrt.
  2. Analysen eines Kontinuums von Szenarien auf der Grundlage eines Modells, das eine behandlungsgruppenabhängige Neigung zum Fehlen, die aus den beobachteten Häufigkeiten geschätzt wird, und eine behandlungsgruppenabhängige Differenz im grundlinienkorrigierten mittleren BPRS zwischen beobachteten und fehlenden Ergebnissen annimmt. Die Ergebnisse werden als Konturdiagramme von Punktschätzungen, unteren und oberen 95 %-KI-Grenzwerten und zweiseitigen p-Werten für jedes Paar von behandlungsarmspezifischen Unterschieden zwischen beobachteten und fehlenden Ergebnissen dargestellt. Die Ergebnisse zeigen an, welche mittleren Abweichungen vom zufälligen Fehlen abhängig von der Behandlung und dem Ausgangs-BPRS erforderlich wären, um die Schlussfolgerungen zu beeinflussen.
• Um Fehlspezifikationen des Modells zu beheben, ergänzender Vergleich der linearen Änderung des BPRS vom Ausgangswert zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests und der Hodges-Lehmann-Schätzung der Ortsänderung mit 95 % Konfidenzintervall. Darüber hinaus werden Modellannahmen durch Residualplots bewertet. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Abweichungen von den Annahmen den Typ-I-Fehler erhöhen, aber die Interpretation des geschätzten Behandlungskontrasts beeinflussen können.
• Zur Behandlung von Nichteinhaltung und Protokollabweichungen ergänzende Analyse unter Verwendung des primären Modells für Patienten mit zwei Behandlungsdosen und ohne größere Protokollabweichungen bis zu 8 Monate, wie bei Datenbanksperre vor Entblindung festgestellt.

BPRS nach vier Monaten wird mit der gleichen Methode wie für den primären Zeitpunkt analysiert, einschließlich Sensitivitätsanalysen. Der Hauptzweck der viermonatigen Messung ist die Untersuchung der Reaktionszeit.

SEKUNDÄRE WIRKSAMKEITSERGEBNISSE:

Alle Analysen werden für beobachtete Fälle ohne formale Multiplizitätsanpassung durchgeführt.

CGI-S im Laufe der Zeit werden durch individuelle Zeitreihendiagramme und für jeden Besuch nach Anzahl und Prozentsatz der Patienten in jeder Kategorie und der Patienten, die die Kriterien für Ansprechen (mindestens 2-Punkte-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert), teilweises Ansprechen ( eine 1-Punkt-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert) und Remission (CGI-S-Score 1-3). Das kategoriale Ergebnis Ansprechen/partielles Ansprechen/kein Ansprechen wird unter Verwendung logistischer Regression mit randomisierter Behandlung als einzigem Faktor analysiert und als gemeinsames Odds Ratio mit 95 % KI und zweiseitigem p-Wert nach 8 Monaten (primärer Zeitpunkt) dargestellt. und mit 4 monaten. Die Remission zu den gleichen Zeitpunkten wird mittels logistischer Regression analysiert und als Odds Ratios mit 95 % KI und zweiseitigem p-Wert dargestellt.

Die Ergebnisse des World Health Organization Disability Assessment Schedule (WHODAS) werden als Domain-Scores basierend auf der Item-Response-Theorie-basierten Bewertung und als Gesamt-Behinderungs-Score dargestellt. Bereichs- und Gesamtscores über die Zeit werden anhand individueller Zeitreihenplots und Mittelwertplots nach randomisierter Behandlung beschrieben. Bereichs- und Gesamtwerte und lineare Veränderung von den Ausgangswerten zu jedem Zeitpunkt werden durch randomisierte Behandlung unter Verwendung von Punktdiagrammen, Streudiagrammen mit Ausgangswerten auf der x-Achse und Tabellen mit Mittelwert, Standardabweichung, Median, Min., Max. beschrieben und Quartile. Der Gesamt-Invaliditäts-Score nach 8 Monaten (primär) und 4 Monaten wird unter Verwendung eines linearen Modells mit randomisierter Behandlung und Baseline-Score als Kovariaten analysiert und als mittlere Differenz mit 95 % KI und zweiseitigem p-Wert dargestellt.

Die Ergebnisse der Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) werden auf die gleiche Weise wie der WHODAS-Score für Behinderungen dargestellt und analysiert. Darüber hinaus werden die Anzahl und der Anteil der Patienten mit einem Score von 15 oder weniger dargestellt und auf die gleiche Weise analysiert wie die von CGI-S definierte Remission.

Die Gesamtpunktzahl der Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) im Laufe der Zeit wird unter Verwendung individueller Zeitreihendiagramme und Mittelwertdiagramme durch randomisierte Behandlung beschrieben. Bereichs- und Gesamtwerte und lineare Veränderung von den Ausgangswerten zu jedem Zeitpunkt werden durch randomisierte Behandlung unter Verwendung von Punktdiagrammen, Streudiagrammen mit Ausgangswerten auf der x-Achse und Tabellen mit Mittelwert, Standardabweichung, Median, Min., Max. beschrieben und Quartile.

Die globale Summe des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) wird nach randomisierter Behandlung für jeden Zeitpunkt unter Verwendung von Mittelwert, Standardabweichung, Median, Quartilen, Minimum und Maximum sowie Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer globalen Summe von 5 oder höher deskriptiv tabelliert.

EuroQol-5D (EQ-5D)-Domain-Scores werden für jeden Zeitpunkt anhand von beschreibenden Häufigkeitstabellen und gestapelten Balkendiagrammen nach randomisierter Behandlung dargestellt. Die Ergebnisse der EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS)-Skala werden für jeden Zeitpunkt unter Verwendung von beschreibenden Tabellen mit Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum, Maximum und Quartilen dargestellt.

Die Mismatch Negativity (MMN)-Amplitude und -Latenz werden als negativster Datenpunkt innerhalb des Latenzfensters von 80–130 ms nach dem Beginn des Stimulus gemessen und zwischen den Zeitpunkten verglichen.

Biomarker im Zeitverlauf werden deskriptiv anhand individueller Zeitreihendiagramme und Diagramme der geometrischen Mittelwerte im Zeitverlauf durch randomisierte Behandlung und für jeden Besuch Streudiagramme mit Basislinie auf der x-Achse und Tabellen des geometrischen Mittels, des geometrischen Variationskoeffizienten (CV) dargestellt. , Median, Quartile, Min. und Max., basierend auf Werten über der Quantifizierungsgrenze und Anzahl der Beobachtungen unter der Quantifizierungsgrenze. Für Infusionssicherheitsmarker werden auch die Anzahl und der Anteil der Patienten mit Werten außerhalb des Normalbereichs tabellarisch aufgeführt. Biomarkerkonzentrationen nach 8 Monaten (primär) und 4 Monaten werden unter Verwendung eines linearen Modells für den logarithmisch transformierten Biomarker mit randomisierter Behandlung und logarithmisch transformiertem Baseline-Biomarker als Kovariaten analysiert und als geometrisches Mittelverhältnis mit 95 % KI und zwei- einseitiger p-Wert.

BESTIMMUNG DER PROBENUMFANG Die Standardabweichung innerhalb und zwischen den Patienten wurde auf 7,1 bzw. 6,7 Punkte geschätzt, aus fünf Fallserien mit insgesamt 35 Messungen vor und nach der Behandlung mit Rituximab, unter Verwendung eines linearen Mixed-Effect-Modells mit zufälligem Intercept und Rituximab Behandlung als fester Faktor.

Die Leistung wurde unter Verwendung einer Simulation geschätzt. Baseline und 8 Monate BPRS wurden mit einer normalverteilten Zufallsvariation von 7 Punkten Standardabweichung (SD) sowohl innerhalb als auch zwischen Patienten (entsprechend einer Gesamt-SD = 9,8 Punkte für eine einzelne Messung) und einem homogenen Behandlungseffekt unter Verwendung von R v simuliert. 3.3.1. 40 Patienten, 20 Patienten pro Gruppe, würden eine Aussagekraft von 81 % geben, um einen adjustierten mittleren Unterschied von 8 Punkten im BPRS zwischen der Rituximab- und der Placebo-Gruppe zu erkennen, und eine Aussagekraft von 89 %, um eine Differenz von 9 Punkten zu erkennen. Angemessene Leistung würde unter 5 % zufälligem Ausfall beibehalten werden, mit 79 % Leistung zum Erkennen eines Unterschieds von 8 Punkten und 87 % Leistung zum Erkennen eines Unterschieds von 9 Punkten zwischen den Gruppen. Die Leistung, einen Unterschied von 9 Punkten zu erkennen, wäre immer noch 85 % mit 10 % zufälligem Ausfall.