Rituximab-behandling for psykose og/eller tvangslidelse med sannsynlig immunsysteminvolvering (Ra-P-OCD)

METODOLOGI:

Denne studien er planlagt som en placebokontrollert, intervensjonsstudie av parallelle grupper med 40 deltakere. Pasientene vil bli randomisert til en av de første behandlingsarmene med 500 mg Rituximab i.v. (infusjon 1) ved 0 og igjen etter 4 måneder (infusjon 2), eller placebo-første arm, som mottar NaCl-infusjon ved 0 og 4 måneder. Hovedevaluering vil finne sted etter åtte måneder. Studiearmene byttes etter åtte måneder, det vil si at pasienter som starter i behandling-første-armen vil få placebo (NaCl)-infusjoner etter 8 måneder (infusjon 3) og 12 måneder (infusjon 4), og pasienter i placebo-første-armen får 500 mg-Rituximab-infusjoner på disse tidspunktene. Sluttevaluering er berammet til 16 måneder. Før hver infusjon forbehandles alle pasienter i Rituximab- og kontrollgruppene med injeksjon Solu-Medrol 125 mg, i.v., tablett Paracetamol 1000 mg, p.o. og tablett Cetirizin 10 mg, oralt.

Pasienter vil bli overvåket med psykiatriske vurderingsskalaer og blodprøver ved baseline og hver fjerde måned. I tillegg vil baseline (-1 måneder), hoved (8 måneder) og sluttevaluering (16 måneder) omfatte innsamling av CSF (lumbal punktering), psykologisk testing og utvidede blodprøver. Pasient, sykepleier som administrerer behandling og symptomevaluatorer er blindet for grupperandomisering.

UNDERSØKELSESPRODUKT, DOSERING OG ADMINISTRASJONSMÅTE:

• Behandling: Rituximab (Roche), 500 mg, oppløst i 250 ml NaCl 9 mg/ml, administrert intravenøst ​​to ganger med 4 måneders mellomrom.
• Placebo: 250 ml NaCl 9 mg/ml, administrert intravenøst ​​to ganger med 4 måneders mellomrom.

Behandlingens varighet:

Pasienter observeres i løpet av 16 måneder. Hovedevaluering gjennomføres etter 8 måneder. Deltakerne blir randomisert til enten behandling først (Rituximab-infusjon ved 0 måneder og 4 måneder) eller placebo-først (Rituximab-infusjon etter 8 måneder og 12 måneder).

NETTSIDEOVERVÅKING OG KILDEDATAVERIFIKASJON

Etterforskeren(e)/institusjon(er) vil tillate studierelatert overvåking, revisjoner, gjennomgang og regulatoriske inspeksjon(er), og gi tilgang til kildedata/sykehusjournaler. Sponsor bekrefter at hver pasient skriftlig har samtykket til direkte tilgang til de originale kildedataene/sykehusjournalene ved bruk av skriftlig pasientinformasjon og signert informert samtykke.

I samsvar med prinsippene for god klinisk praksis (GCP), vil overvåking av studien bli arrangert av sponsoren. Under studien vil monitoren ha regelmessige kontakter med studiestedet(e), inkludert besøk for å sikre at studien gjennomføres og dokumenteres riktig i samsvar med protokollen, GCP og gjeldende regulatoriske krav.

Før studiestart vil monitoren gjennomgå protokollen og CRF med etterforskeren og hans/hennes ansatte. Etterforskeren vil få besøk av monitoren, som vil sjekke studieprosedyrer, inkludert sikkerhetsvurderinger, studiemedisinshåndtering og dataregistrering.

For å sikre nøyaktigheten og fullstendigheten til dataene som er registrert i forsøket, vil monitoren sammenligne case Report Forms (CRFs) med medisinske journaler og annen relevant dokumentasjon under overvåkingsbesøkene på stedet (kildedataverifisering, SDV). Monitoren vil ha direkte tilgang til alle kildedata i henhold til International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) GCP. Feil eller manglende oppføringer i CRF-ene vil bli spurt og må korrigeres. Eventuelle avvik i data vil bli dokumentert og forklart i overvåkingsrapportene. Studieovervåking vil ikke sette pasientens konfidensialitet i fare.

Studiesenteret kan også være gjenstand for inspeksjon av det svenske Läkemedelsverket (MPA). Etterforsker og annet ansvarlig personell må være tilgjengelig under overvåkingsbesøkene og en eventuell inspeksjon, og bør vie tilstrekkelig tid til disse prosessene.

DATAINNSAMLING OG ADMINISTRERING

Databehandling og håndtering av data vil bli utført i henhold til den studiespesifikke datahåndteringsplanen med ICH-retningslinjer og en tildelt CROs standard driftsprosedyrer (SOPs). Et elektronisk CRF (eCRF) system vil bli brukt for å fange data fra studien. Datainntasting vil bli utført av personell på studiestedet. Validering og dataspørringer vil bli håndtert av CROs Data Management Team. Dataene vil bli gjenstand for validering i henhold til CROs SOPs for å sikre nøyaktighet i de innsamlede CRF-dataene. CRF-en vil ha et revisjonsspor med passende funksjonalitet for datafangst, sporing og dokumentasjon av eventuelle forespørsler eller endringer. Elektroniske signaturer vil bli brukt for å låse dataene og identifisere personen som legger inn eller endrer dataene.

Før databasestenging vil det bli utført en avstemming mellom de alvorlige bivirkningene (SAE) som er lagt inn i sikkerhetsdatabasen og studiedatabasen. Etter at databasen er stengt, vil databasen eksporteres som Statistical Analysis System (SAS®) datasett. Eventuelle avvik og tillegg fra prosessen definert i Data Management Plan, vil bli beskrevet i en studiespesifikk Data Management Report.

STATISTISK ANALYSE:

Forsøket omfatter en fullstendig blindet randomisert del, til og med 8 måneders besøket, og en oppfølgingsdel, med bevart blinding, men hvor det er kjent at pasienten har mottatt Rituximab-behandling enten i den helblindede delen av studien eller i oppfølgingsdelen. Hovedbehandlingssammenlikningene vil være basert på de fullstendig blindede 8 månedene av studien, analysert som en parallell gruppestudie som beskrevet nedenfor. Data fra oppfølgingsdelen vil bli presentert beskrivende og vil bli brukt til eksplorativ modellering av behandlingsrespons og varighet.

ANALYSEBEFOLKNING:

Det fullstendige analysesettet (FAS) vil bestå av alle randomiserte pasienter som har mottatt minst én dose undersøkelsesbehandling, og vil bli brukt til alle analyser med mindre det er spesifisert. Antall pasienter med tilgjengelige data for hver utfallsanalyse vil bli tabellert. I baseline-justerte analyser vil pasienter som mangler baseline-data bli ekskludert.

BESKRIVENDE STATISTIKK:

Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)-score over tid, for begge deler av studien, vil bli beskrevet ved bruk av tidsserieplott av individuelle data og randomiserte middelverdier for behandlingsarmen. BPRS og BPRS lineær endring fra baseline på hvert tidspunkt vil bli beskrevet ved randomisert behandling ved bruk av punktplott, spredningsplott med basislinjeverdi på x-aksen, og tabeller over gjennomsnitt, standardavvik, median, min, maks og kvartiler.

PRIMÆR ANALYSE:

Det primære utfallet, BPRS ved 8 måneder, vil primært bli analysert ved hjelp av en lineær modell med randomisert behandling og baseline BPRS som kovariater, og presentert som gjennomsnittlig forskjell mellom behandlingsgruppene med 95 % konfidensintervall (CI) og tosidig p- verdi. Primært vil analysen være basert på observerte tilfeller, noe som gir en objektiv estimering under en mekanisme med tilfeldig mangler betinget av baseline BPRS og behandlingsarm.

SENSITIVITETSANALYSER:

• For å adressere manglende data,

  1. primæranalyse med manglende 8-månedersverdier beregnet av 4-månedersverdien når tilgjengelig, og grunnverdien ellers. Under et scenario med ingen økning i BPRS over tid og frafall hovedsakelig på grunn av manglende effekt, vil denne analysen være partisk mot overlegenhet av Rituximab-behandlingen.
  2. analyser av et kontinuum av scenarier basert på en modell som antar en behandlingsgruppeavhengig manglende tilbøyelighet estimert fra de observerte frekvensene, og en behandlingsgruppeavhengig forskjell i baseline-justert gjennomsnittlig BPRS mellom observerte og manglende utfall. Resultatene vil bli presentert som konturplott av punktestimater, nedre og øvre 95 % CI-grenser og 2-sidige p-verdier, for hvert par av behandlingsarmspesifikke forskjeller mellom observerte og manglende utfall. Resultatene vil indikere hvilke gjennomsnittlige avvik fra manglende tilfeldig betinget av behandling og baseline BPRS som vil være nødvendig for å påvirke konklusjonene.
• For å adressere feilspesifikasjon av modellen, supplerende sammenligning av lineær endring i BPRS fra baseline mellom behandlingsgrupper ved å bruke Wilcoxons rangsumtest og Hodges-Lehmann-estimatet for stedsendring med 95 % konfidensintervall. I tillegg vil modellforutsetninger vurderes ved restplott. Avvik fra forutsetninger antas ikke å øke type I-feilen, men kan påvirke tolkningen av den estimerte behandlingskontrasten.
• For å adressere manglende overholdelse og protokollavvik, supplerende analyse ved bruk av primærmodellen, for pasienter med to doser behandling og ingen større protokollavvik opp til 8 måneder, som bestemt ved databaselås før avblinding.

BPRS etter fire måneder vil bli analysert med samme metode som for det primære tidspunktet, inkludert sensitivitetsanalyser. Hovedformålet med firemånedersmålingen er utforskning av tid til respons.

SEKUNDÆRE EFFEKTIVITET:

Alle analyser vil bli utført uten formell multiplisitetsjustering, for observerte tilfeller.

CGI-S over tid vil bli presentert av individuelle tidsserieplott, og for hvert besøk etter antall og prosentandel av pasienter i hver kategori, og av pasienter som tilfredsstiller kriteriene for respons (minst 2-punkts reduksjon fra baseline), delvis respons ( 1 poeng reduksjon fra baseline), og remisjon (CGI-S score 1-3). Den kategoriske utfallsresponsen/delvise responsen/ingen respons vil bli analysert med logistisk regresjon med randomisert behandling som eneste faktor og presentert som vanlig oddsratio med 95 % KI og 2-sidig p-verdi, etter 8 måneder (primært tidspunkt) og ved 4 måneder. Remisjon på samme tidspunkt vil bli analysert ved bruk av logistisk regresjon og presentert som oddsratio med 95 % CI og 2-sidig p-verdi.

WHODAS-resultater (World Health Organization Disability Assessment Schedule) vil bli presentert som domenepoeng basert på elementresponsteoribasert poengsum og total funksjonshemmingspoeng. Domene og totalskårer over tid vil bli beskrevet ved bruk av individuelle tidsserieplott og middelverdiplott ved randomisert behandling. Domene- og totalskårer, og lineær endring fra grunnlinjeskåre, på hvert tidspunkt vil bli beskrevet ved randomisert behandling ved bruk av punktplott, spredningsplott med grunnlinjeverdi på x-aksen og tabeller over gjennomsnitt, standardavvik, median, min, maks. og kvartiler. Total funksjonshemming score ved 8 måneder (primær) og 4 måneder vil bli analysert ved hjelp av en lineær modell med randomisert behandling og baseline score som kovariater og presentert som gjennomsnittlig forskjell med 95 % KI og 2-sidig p-verdi.

Yale Brown Obsessive Compulsion Scale (Y-BOCS) resultater vil bli presentert og analysert på samme måte som WHODAS funksjonshemmingsscore. I tillegg vil antall og andel pasienter med skår 15 eller lavere presenteres og analyseres på samme måte som remisjon definert av CGI-S.

Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) totalscore over tid vil bli beskrevet ved bruk av individuelle tidsserieplott og gjennomsnittsverdiplott ved randomisert behandling. Domene- og totalskårer, og lineær endring fra grunnlinjeskåre, på hvert tidspunkt vil bli beskrevet ved randomisert behandling ved bruk av punktplott, spredningsplott med grunnlinjeverdi på x-aksen og tabeller over gjennomsnitt, standardavvik, median, min, maks. og kvartiler.

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) global sum vil bli tabellert beskrivende ved randomisert behandling for hvert tidspunkt, ved å bruke gjennomsnitt, standardavvik, median, kvartiler, min og maks, og antall og prosentandel av pasienter med global sum 5 eller høyere.

EuroQol-5D (EQ-5D) domenepoeng vil bli presentert for hvert tidspunkt ved hjelp av beskrivende frekvenstabeller og stablede søylediagrammer ved randomisert behandling. EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) skalapoeng vil bli presentert for hvert tidspunkt ved hjelp av beskrivende tabeller over gjennomsnitt, standardavvik, median, min, maks og kvartiler.

Mismatch Negativity (MMN) amplitude og latens vil bli målt som det mest negative datapunktet innenfor 80-130 ms latensvinduet, post-stimulus start og sammenlignet mellom tidspunkter.

Biomarkører over tid vil bli presentert beskrivende ved bruk av individuelle tidsserieplott og plott av geometriske gjennomsnittsverdier over tid ved randomisert behandling, og for hvert besøk vil spredningsplott med baseline på x-aksen og tabeller over geometrisk gjennomsnitt, geometrisk variasjonskoeffisient (CV) presenteres. , median, kvartiler, min og maks, basert på verdier over kvantifiseringsgrensen, og antall observasjoner under kvantifiseringsgrensen. For infusjonssikkerhetsmarkører vil også antall og andel pasienter med verdier utenfor det normale bli tatt opp i tabellen. Biomarkørkonsentrasjoner ved 8 måneder (primær) og 4 måneder vil bli analysert ved bruk av en lineær modell for den log-transformerte biomarkøren med randomisert behandling og log-transformert baseline-biomarkør som kovariater, og presentert som det geometriske gjennomsnittsforholdet med 95 % KI og to- sidet p-verdi.

BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE Innenfor og mellom pasientens standardavvik ble estimert til henholdsvis 7,1 og 6,7 poeng, fra fem caseserier med totalt 35 målinger pre- og post-rituximab-behandling, ved bruk av en lineær blandet-effekt-modell med tilfeldig avskjæring og rituximab behandling som en fast faktor.

Effekt ble estimert ved hjelp av simulering. Baseline og 8 måneders BPRS ble simulert med et 7 punkts standardavvik (SD) normalfordelt tilfeldig variasjon både innenfor og mellom pasienter (tilsvarende totalt SD=9,8 poeng for en enkelt måling), og en homogen behandlingseffekt, ved bruk av R v. 3.3.1. 40 pasienter, 20 pasienter per gruppe, ville gi 81 % kraft til å oppdage en 8 poeng justert gjennomsnittlig forskjell i BPRS mellom rituximab- og placebogruppene, og 89 % kraft til å oppdage en forskjell på 9 poeng. Rimelig kraft vil bli beholdt under 5 % tilfeldig frafall, med 79 % kraft for å oppdage en 8 poengs forskjell og 87 % kraft for å oppdage en 9 poengs forskjell mellom gruppene. Kraften til å oppdage en forskjell på 9 poeng vil fortsatt være 85 % med 10 % tilfeldig frafall.