Tratamento com Rituximabe para Psicose e/ou Transtorno Obsessivo-Compulsivo com Provável Envolvimento do Sistema Imunológico (Ra-P-OCD)

METODOLOGIA:

Este estudo é planejado como um estudo intervencional controlado por placebo de grupos paralelos com 40 participantes. Os pacientes serão randomizados para o primeiro braço de tratamento com 500 mg de rituximabe i.v. (infusão 1) em 0 e novamente em 4 meses (infusão 2), ou placebo no primeiro braço, recebendo infusão de NaCl em 0 e em 4 meses. A avaliação principal ocorrerá aos oito meses. Os braços do estudo são trocados após oito meses, ou seja, os pacientes que iniciam o primeiro braço do tratamento receberão infusões de placebo (NaCl) aos 8 meses (infusão 3) e 12 meses (infusão 4), e os pacientes do primeiro braço do placebo recebem 500 infusões de mg-Rituximab nestes pontos de tempo. A avaliação final está prevista para 16 meses. Antes de cada infusão, todos os pacientes nos grupos Rituximab e controle são pré-tratados com injeção de Solu-Medrol 125 mg, i.v., comprimido Paracetamol 1000 mg, p.o. e Cetirizina 10 mg comprimido via oral.

Os pacientes serão monitorados com escalas de classificação psiquiátrica e amostras de sangue no início do estudo e a cada quatro meses. Além disso, a avaliação inicial (-1 mês), principal (8 meses) e final (16 meses) abrangerá a coleta de LCR (punção lombar), testes psicológicos e amostras de sangue estendidas. O paciente, a enfermeira que administra o tratamento e os avaliadores de sintomas são cegos para a randomização do grupo.

PRODUTO EM INVESTIGAÇÃO, DOSAGEM E MODO DE ADMINISTRAÇÃO:

• Tratamento: Rituximab (Roche), 500 mg, dissolvido em 250 ml de NaCl 9 mg/ml, administrado por via intravenosa duas vezes com intervalo de 4 meses.
• Placebo: 250 ml de NaCl 9 mg/ml, administrados por via intravenosa duas vezes com intervalo de 4 meses.

Duração do tratamento:

Os pacientes são observados ao longo de 16 meses. A avaliação principal é realizada após 8 meses. Os participantes são randomizados para primeiro tratamento (infusão de rituximabe aos 0 meses e 4 meses) ou placebo (infusão de rituximabe aos 8 meses e 12 meses).

MONITORAMENTO DO LOCAL E VERIFICAÇÃO DE DADOS DA FONTE

O(s) investigador(es)/instituição(ões) permitirá(ão) monitoramento, auditorias, revisão e inspeção(ões) regulatória(s) relacionada(s) ao estudo, fornecendo acesso aos dados de origem/registros hospitalares. O Patrocinador verifica se cada paciente consentiu por escrito no acesso direto aos dados de origem/registros hospitalares por meio do uso de informações escritas do paciente e do Termo de Consentimento Informado assinado.

De acordo com os princípios de Boas Práticas Clínicas (GCP), o monitoramento do estudo será providenciado pelo Patrocinador. Durante o estudo, o Monitor terá contatos regulares com o(s) local(is) do estudo, incluindo visitas para garantir que o estudo seja conduzido e documentado adequadamente em conformidade com o protocolo, GCP e requisitos regulatórios aplicáveis.

Antes do início do estudo, o monitor revisará o protocolo e os CRFs com o investigador e sua equipe. O investigador será visitado pelo monitor, que verificará os procedimentos do estudo, incluindo avaliações de segurança, manuseio da medicação do estudo e registro de dados.

Para garantir a precisão e integridade dos dados registrados no estudo, o monitor comparará os Formulários de Relato de Caso (CRFs) com registros médicos e outras documentações relevantes durante as visitas de monitoramento no local (verificação de dados de origem, SDV). O monitor terá acesso direto a todos os dados de origem de acordo com o Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH) GCP. Inserções incorretas ou ausentes nos CRFs serão questionadas e deverão ser corrigidas. Quaisquer discrepâncias de dados serão documentadas e explicadas nos relatórios de monitoramento. O monitoramento do estudo não comprometerá a confidencialidade do paciente.

O centro de estudo também pode estar sujeito a inspeção pela Agência Sueca de Produtos Médicos (MPA). O Investigador e outros responsáveis ​​devem estar disponíveis durante as visitas de monitoramento e uma possível inspeção, e devem dedicar tempo suficiente a esses processos.

COLETA E GERENCIAMENTO DE DADOS

O gerenciamento de dados e o manuseio de dados serão conduzidos de acordo com o Plano de Gerenciamento de Dados específico do estudo com as diretrizes do ICH e os procedimentos operacionais padrão (POPs) de um CRO atribuído. Um sistema eletrônico CRF (eCRF) será usado para capturar os dados do estudo. A entrada de dados será realizada pelo pessoal do centro de estudo. A validação e as consultas de dados serão tratadas pela equipe de gerenciamento de dados do CRO. Os dados serão submetidos à validação de acordo com os SOPs do CRO para garantir a precisão dos dados coletados do CRF. O CRF terá uma trilha de auditoria com funcionalidade apropriada para captura de dados, rastreamento e documentação de quaisquer dúvidas ou alterações. As assinaturas eletrônicas serão usadas para bloquear os dados e identificar a pessoa que inseriu ou alterou os dados.

Antes do fechamento do banco de dados, será realizada uma reconciliação entre os Eventos Adversos Graves (SAEs) inseridos no banco de dados de segurança e no banco de dados do estudo. Após o fechamento do banco de dados, o banco de dados será exportado como conjuntos de dados Statistical Analysis System (SAS®). Quaisquer discrepâncias e acréscimos do processo definido no Plano de Gerenciamento de Dados serão descritos em um Relatório de Gerenciamento de Dados específico do estudo.

ANÁLISE ESTATÍSTICA:

O estudo compreende uma parte randomizada totalmente cega, até e incluindo a visita de 8 meses, e uma parte de acompanhamento, com ocultação preservada, mas onde se sabe que o paciente recebeu tratamento com Rituximabe na parte totalmente cega do estudo ou na parte de acompanhamento. As principais comparações de tratamento serão baseadas nos 8 meses totalmente cegos do estudo, analisados ​​como um estudo de grupo paralelo conforme descrito abaixo. Os dados da parte de acompanhamento serão apresentados descritivamente e serão usados ​​para modelagem exploratória da resposta e duração do tratamento.

POPULAÇÃO DE ANÁLISE:

O conjunto de análise completo (FAS) consistirá em todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do tratamento experimental e será usado para todas as análises, a menos que especificado. O número de pacientes com dados disponíveis para cada análise de resultado será tabulado. Nas análises ajustadas para a linha de base, os pacientes que carecem de dados de linha de base serão excluídos.

ESTATÍSTICAS DESCRITIVAS:

A pontuação da Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) ao longo do tempo, para ambas as partes do estudo, será descrita usando gráficos de séries temporais de dados individuais e valores médios do braço de tratamento randomizado. A mudança linear de BPRS e BPRS da linha de base em cada ponto de tempo será descrita por tratamento aleatório usando gráficos de pontos, gráficos de dispersão com valor de linha de base no eixo x e tabelas de média, desvio padrão, mediana, mínimo, máximo e quartis.

ANÁLISE PRIMÁRIA:

O desfecho primário, BPRS aos 8 meses, será analisado principalmente usando um modelo linear com tratamento randomizado e BPRS basal como covariáveis, e apresentado como a diferença média entre os grupos de tratamento com intervalo de confiança (IC) de 95% e p bilateral valor. Primeiramente, a análise será baseada em casos observados, o que fornece uma estimativa imparcial sob um mecanismo com ausência aleatória condicional em BPRS de linha de base e braço de tratamento.

ANÁLISES DE SENSIBILIDADE:

• Para resolver os dados ausentes,

  1. análise primária com valores ausentes de 8 meses imputados pelo valor de 4 meses, quando disponível, e pelo valor da linha de base, caso contrário. Em um cenário sem aumento de BPRS ao longo do tempo e abandono principalmente devido à falta de efeito, esta análise seria enviesada contra a superioridade do tratamento com rituximabe.
  2. análises de um continuum de cenários com base em um modelo que assume uma propensão de perda dependente do grupo de tratamento estimada a partir das frequências observadas e uma diferença dependente do grupo de tratamento na média ajustada da linha de base BPRS entre os resultados observados e ausentes. Os resultados serão apresentados como gráficos de contorno de estimativas pontuais, limites inferiores e superiores de IC de 95% e valores de p bilaterais, para cada par de diferenças específicas do braço de tratamento entre resultados observados e ausentes. Os resultados indicarão quais desvios médios da falta aleatória condicional ao tratamento e BPRS de linha de base seriam necessários para afetar as conclusões.
• Para abordar a especificação incorreta do modelo, comparação suplementar da alteração linear no BPRS desde a linha de base entre os grupos de tratamento usando o teste de soma de classificação de Wilcoxon e a estimativa de Hodges-Lehmann da alteração de localização com intervalo de confiança de 95%. Além disso, as suposições do modelo serão avaliadas por gráficos residuais. Não se supõe que desvios das suposições aumentem o erro Tipo I, mas podem afetar a interpretação do contraste de tratamento estimado.
• Para lidar com a não adesão e desvios de protocolo, análise suplementar usando o modelo primário, para pacientes com duas doses de tratamento e sem grandes desvios de protocolo até 8 meses, conforme determinado no bloqueio do banco de dados antes do desmascaramento.

O BPRS aos quatro meses será analisado usando o mesmo método do ponto de tempo primário, incluindo análises de sensibilidade. O principal objetivo da medição de quatro meses é a exploração do tempo de resposta.

RESULTADOS DE EFICÁCIA SECUNDÁRIOS:

Todas as análises serão realizadas sem ajuste de multiplicidade formal, para casos observados.

O CGI-S ao longo do tempo será apresentado por gráficos de séries temporais individuais e para cada visita por número e porcentagem de pacientes em cada categoria e de pacientes que satisfaçam os critérios de resposta (pelo menos 2 pontos de redução da linha de base), resposta parcial ( uma redução de 1 ponto da linha de base) e remissão (escore CGI-S 1-3). A resposta do resultado categórico/resposta parcial/sem resposta será analisada usando regressão logística com tratamento randomizado como o único fator e apresentada como a razão de chances comum com IC de 95% e valor p bilateral, em 8 meses (ponto de tempo primário) e aos 4 meses. A remissão nos mesmos momentos será analisada por meio de regressão logística e apresentada como odds ratio com IC de 95% e valor-p bilateral.

Os resultados do Cronograma de Avaliação de Incapacidade da Organização Mundial da Saúde (WHODAS) serão apresentados como pontuações de domínio com base na pontuação baseada na teoria de resposta ao item e na pontuação total de incapacidade. Os escores de domínio e totais ao longo do tempo serão descritos usando gráficos de séries temporais individuais e gráficos de valor médio por tratamento randomizado. As pontuações total e de domínio e a mudança linear das pontuações da linha de base, em cada ponto de tempo, serão descritas por tratamento aleatório usando gráficos de pontos, gráficos de dispersão com valor de linha de base no eixo x e tabelas de média, desvio padrão, mediana, min, max e quartis. O escore total de incapacidade aos 8 meses (primário) e 4 meses será analisado usando um modelo linear com tratamento randomizado e escore basal como covariáveis ​​e apresentado como diferença média com IC de 95% e valor p bilateral.

Os resultados da Escala de Compulsão Obsessiva de Yale Brown (Y-BOCS) serão apresentados e analisados ​​da mesma forma que o escore de incapacidade do WHODAS. Além disso, o número e a proporção de pacientes com pontuação igual ou inferior a 15 serão apresentados e analisados ​​da mesma forma que a remissão definida pelo CGI-S.

A pontuação total da Escala de Classificação de Catatonia de Bush-Francis (BFCRS) ao longo do tempo será descrita usando gráficos de séries temporais individuais e gráficos de valor médio por tratamento randomizado. As pontuações total e de domínio e a mudança linear das pontuações da linha de base, em cada ponto de tempo, serão descritas por tratamento aleatório usando gráficos de pontos, gráficos de dispersão com valor de linha de base no eixo x e tabelas de média, desvio padrão, mediana, min, max e quartis.

A soma global do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) será tabulada descritivamente por tratamento randomizado para cada ponto de tempo, usando média, desvio padrão, mediana, quartis, mínimo e máximo e número e porcentagem de pacientes com soma global 5 ou superior.

Os escores de domínio do EuroQol-5D (EQ-5D) serão apresentados para cada ponto de tempo usando tabelas de frequência descritivas e gráficos de barras empilhadas por tratamento randomizado. As pontuações da escala EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) serão apresentadas para cada ponto de tempo usando tabelas descritivas de média, desvio padrão, mediana, mínimo, máximo e quartis.

A amplitude e a latência da Mismatch Negivity (MMN) serão medidas como o ponto de dados mais negativo dentro da janela de latência de 80-130 ms, início pós-estímulo e comparadas entre os pontos de tempo.

Os biomarcadores ao longo do tempo serão apresentados descritivamente usando gráficos de séries temporais individuais e gráficos de valores médios geométricos ao longo do tempo por tratamento aleatório e, para cada visita, gráficos de dispersão com linha de base no eixo x e tabelas de média geométrica, coeficiente geométrico de variação (CV) , mediana, quartis, min e max, com base nos valores acima do limite de quantificação e número de observações abaixo do limite de quantificação. Para marcadores de segurança de infusão, também serão tabulados o número e a proporção de pacientes com valores fora do normal. As concentrações de biomarcadores aos 8 meses (primário) e 4 meses serão analisadas usando um modelo linear para o biomarcador log-transformado com tratamento randomizado e biomarcador de base log-transformado como covariáveis, e apresentado como a razão geométrica média com 95% CI e dois valor-p lateral.

DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA O desvio padrão dentro e entre pacientes foi estimado em 7,1 e 6,7 pontos, respectivamente, de cinco séries de casos com um total de 35 medições pré e pós-tratamento com rituximabe, usando um modelo linear de efeito misto com interceptação aleatória e rituximabe tratamento como um fator fixo.

A potência foi estimada usando simulação. A linha de base e BPRS de 8 meses foram simulados com um desvio padrão (SD) de 7 pontos, variação aleatória normalmente distribuída dentro e entre os pacientes (correspondendo a um SD total = 9,8 pontos para uma única medição) e um efeito de tratamento homogêneo, usando R v. 3.3.1. 40 pacientes, 20 pacientes por grupo, dariam 81% de poder para detectar uma diferença média ajustada de 8 pontos em BPRS entre os grupos rituximabe e placebo, e 89% de poder para detectar uma diferença de 9 pontos. Um poder razoável seria mantido sob 5% de abandono aleatório, com 79% de poder para detectar uma diferença de 8 pontos e 87% de poder para detectar uma diferença de 9 pontos entre os grupos. O poder de detectar uma diferença de 9 pontos ainda seria de 85% com 10% de abandono aleatório.