恩杂鲁胺联合他拉唑帕尼治疗激素敏感性前列腺癌（ZZ-First） (ZZ-First)

纳入标准：

1. 在参与任何研究相关活动之前签署知情同意书 (ICF) 的成年患者（>18 岁）。
2. 愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
3. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1。
4. 骨扫描或计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 扫描记录的大体积转移性疾病，定义为存在内脏疾病和/或骨扫描中至少有四处骨转移，其中至少有一处超越脊柱/骨盆。
5. 预期寿命≥12个月。

6. 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 指南，根据最近分析的活检的局部检测，经组织学证实的前列腺腺癌没有小细胞或神经内分泌特征为主。

   注意：进入研究不需要腺癌的中央确认。 但是，必须提交组织块或幻灯片，以通过申办方指定的中心实验室进行回顾性和/或探索性生物标志物分析来确认诊断。

7. 在参与研究期间提供肿瘤配对活检以进行探索性研究的意愿和能力。 在研究开始时，将提供自转移组织或原发组织上次进展以来的最新肿瘤活检。 如果不可行，患者资格应由申办方的合格指定人员进行评估。

8. 在第 1 周期第 1 天的首次研究治疗前 28 天内血液学和器官功能正常，定义如下：

   1. 血液学：白细胞 (WBC) 计数 > 3.0 x 109/L；中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.5 x 109/L；血小板计数 > 100.0 x109/L；血红蛋白 (Hb) > 9.0 克/分升。

      注意：在筛选时获得血液学值之前 14 天内接受生长因子或输血的患者将被排除在外。

   2. 肝脏：总胆红素≤正常上限的 1.5 倍（× ULN）（在吉尔伯特病的情况下≤ 3 x ULN）；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN（在肝转移的情况下 ≤ 5 × ULN）；碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 × ULN（在肝和/或骨转移的情况下≤ 5 × ULN）。
   3. 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计，血清肌酐 < 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。
   4. 凝血：国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非服用已知会改变 INR 和/或 aPTT 的药物。
   5. 营养状况：血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL。
9. 对于接受这些疗法的患者，双膦酸盐或狄诺塞麦剂量必须在第 1 天之前稳定至少 4 周。
10. 患者必须同意在治疗期间与孕妇发生性行为时使用避孕套，并且在恩杂鲁胺最后一次给药后至少 90 天或最后一次他拉唑帕利 (PF-06944076) 给药后至少 120 天，以发生者为准之后。 患者还必须同意使用额外的高效避孕方式或两种有效的避孕方法，如果在治疗期间与有生育能力的女性发生性行为，并且在最后一次恩杂鲁胺给药后至少 90 天或至少 120最后一次服用 talazoparib (PF-06944076) 后的天数，以较晚者为准。
11. 必须同意在治疗期间和最后一剂恩杂鲁胺后至少 90 天或最后一剂他拉唑帕尼 (PF-06944076) 后至少 120 天（以较晚者为准）不捐献精子。
12. 诊断时或开始 ADT 治疗前 PSA ≥ 4 ng/mL。

排除标准：

1. 既往接受恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺或醋酸阿比特龙治疗。
2. 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收或导致无法或不愿吞咽药丸的病症的病史。
3. 已知对重组蛋白或他拉唑帕利 (PF-06944076) 和恩杂鲁胺药物制剂中包含的任何赋形剂过敏。

4. 转移性前列腺癌 (mPCa) 的先前全身治疗。 注意：允许在进入研究前 4 周内开始雄激素剥夺疗法 (ADT)（使用或不使用第一代抗雄激素药物），前提是在开始 ADT 之前采集了肿瘤活检样本以用于生物标志物研究，并且在赞助商的批准。 如果患者开始使用第一代抗雄激素药物，则在随机化之前停止使用这些药物。

   注意：如果在非阉割睾酮水平或停用 ADT 后至少 12 个月发生转移进展，则在新辅助或辅助环境中接受基于 ADT 的方案后复发的患者将适合研究。

5. 在开始研究治疗之前的 28 天内（或药物的 5 个半衰期 - 以较长者为准）接受批准的或研究性癌症治疗。
6. 已知或疑似脑转移或活动性软脑膜疾病。
7. 有症状或即将发生脊髓压迫或马尾综合症。
8. 受试者有癫痫病史或任何可能导致癫痫发作的病症（即 既往重大脑外伤、脑血管畸形……），或受试者在预定治疗第 1 天之前的 1 年内出现不明原因的意识丧失或短暂性脑缺血发作。
9. 研究入组前 14 天内（有限视野姑息性放疗为 7 天）接受过放疗治疗，或未从放疗相关毒性中恢复至 ≤ 1 级（根据国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（NCI））的患者-CTCAE) 版本 (v.)5.0。
10. 研究药物开始后 14 天内进行过大手术（定义为需要全身麻醉）或重大外伤，或尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者。
11. 研究入组后三年内有其他恶性肿瘤病史，但原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或美国癌症联合委员会 0 期或 1 期癌症除外，研究者认为这些癌症具有极小的复发可能性，并且需要赞助商的医疗监测器，或患者正在接受治疗的任何并发恶性肿瘤。
12. 入组时存在不受控制的活动性感染。
13. 先天性长 QT 综合征或筛选时的心电图 (ECG) 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 > 500 毫秒。

14. 患有具有临床意义的心血管疾病的患者，包括但不限于以下任何一种：

    1. 进入研究前 12 个月内中风、短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛或有记录的心肌梗塞。
    2. 有症状的心包炎或有临床意义的心包积液或心肌炎。
    3. 有记录的充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类 III-IV）。
    4. 不受控制的持续性高血压定义为收缩压 > 170 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg。

15. 患者有以下任何一种心脏传导异常：

    1. 除良性室性早搏外的室性心律失常。
    2. 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常。
    3. 需要起搏器的传导异常。
    4. 药物不能控制的其他心律失常。
16. 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会禁止患者参与临床研究。
17. 在计划的第 1 天治疗之前的 4 周内用雌激素、醋酸环丙孕酮或糖皮质激素（剂量大于泼尼松 10 mg/天）进行治疗。
18. 直接参与研究开展的研究者现场工作人员及其家庭成员、由研究者以其他方式监督的现场工作人员，或者直接参与研究开展的作为试验申办方员工的患者，包括他们的家庭成员。
19. 同时参与其他临床试验，但其他转化研究或观察性研究（定义为没有治疗干预的研究）除外。