Enzalutamid Plus Talazoparib til behandling af hormonfølsom prostatakræft (ZZ-First) (ZZ-First)

Inklusionskriterier:

1. Voksne patienter (>18 år), som underskrev informeret samtykkeformular (ICF) før deltagelse i undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Højvolumen metastatisk sygdom dokumenteret på knoglescanning eller computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning, defineret som tilstedeværelsen af ​​enten visceral sygdom og/eller mindst fire knoglemetastaser på knoglescanning, med mindst én af dem ud over rygsøjlen/bækkenet.
5. Forventet levetid på ≥ 12 måneder.

6. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden overvægt af småcellede eller neuroendokrine træk i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer baseret på lokal test på den seneste analyserede biopsi.

   Bemærk: Central bekræftelse af adenocarcinom er ikke påkrævet for at deltage i undersøgelsen. Dog skal vævsblokke eller objektglas indsendes for at bekræfte diagnoserne af et sponsorudpeget centrallaboratorium retrospektivt og/eller eksplorative biomarkøranalyser.

7. Vilje og evne til at give tumorparrede biopsier under studiedeltagelsen for at udføre eksplorative undersøgelser. Ved undersøgelsesindgangen vil den seneste tumorbiopsi siden sidste progression fra enten metastatisk eller primært væv blive leveret. Hvis det ikke er muligt, bør patientens berettigelse vurderes af en sponsors kvalificeret udpeget person.

8. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling på cyklus 1 dag 1, defineret ved følgende:

   1. Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L; Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L; Blodpladetal > 100,0 x109/L; Hæmoglobin (Hb) > 9,0 g/dL.

      Bemærk: Patienter, der modtager vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for 14 dage før opnåelse af hæmatologiske værdier ved screening, vil blive udelukket.

   2. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser).
   3. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min baseret på estimering af glomerulær filtrationshastighed fra Cockcroft-Gault.
   4. Koagulation: International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og/eller aPTT.
   5. Ernæringsstatus: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
9. Bisphosphonater eller denosumab-dosering skal have været stabil i mindst 4 uger før dag 1 for patienter, der får disse behandlinger.
10. Patienter skal acceptere at bruge kondom, når de er involveret i seksuel aktivitet med en gravid kvinde i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af enzalutamid eller mindst 120 dage efter sidste dosis talazoparib (PF-06944076), alt efter hvad der indtræffer. senere. Patienter skal også acceptere at bruge en ekstra højeffektiv præventionsform eller to effektive præventionsmetoder, når de er involveret i samleje med en kvinde i den fødedygtige alder i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af enzalutamid eller mindst 120 dage efter sidste dosis talazoparib (PF-06944076), alt efter hvad der indtræffer senere.
11. Skal acceptere at afstå fra at donere sæd i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af enzalutamid eller mindst 120 dage efter sidste dosis af talazoparib (PF-06944076), alt efter hvad der indtræffer senere.
12. PSA ≥ 4 ng/ml ved diagnose eller før start af ADT-behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller abirateronacetat.
2. Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resulterer i manglende evne eller vilje til at sluge piller.
3. Kendt overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen for talazoparib (PF-06944076) og enzalutamid.

4. Forudgående systemisk terapi for metastatisk prostatacancer (mPCa). Bemærk: Påbegyndelse af androgendeprivationsterapi (ADT) inden for 4 uger før studiestart ville være tilladt (med eller uden førstegenerations antiandrogener), forudsat at der blev taget en tumorbiopsiprøve før påbegyndelse af ADT stilles til rådighed for biomarkørundersøgelser og efter godkendelse af sponsor. Hvis patienten blev startet på førstegenerations antiandrogener, ville disse blive afbrudt før randomisering.

   Bemærk: Patienter, der får tilbagefald efter at have modtaget et ADT-baseret regime i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser, vil være egnede til undersøgelsen, hvis der opstod metastatisk progression under ikke-kastrat testosteronniveauer eller mindst 12 måneder efter seponering af ADT.

5. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 28 dage (eller 5 halveringstider af lægemidlet - alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
6. Kendte eller mistænkte hjernemetastaser eller aktiv leptomeningeal sygdom.
7. Symptomatisk eller forestående rygmarvskompression eller cauda equina syndrom.
8. Forsøgspersonen har en historie med anfald eller en hvilken som helst tilstand, der kan disponere for anfald (dvs. tidligere betydelige hjernetraumer, hjernevaskulære misdannelser, ...), eller forsøgspersoner, der har haft uforklarligt bevidsthedstab eller forbigående iskæmiske anfald inden for 1 år før planlagt dag 1 af behandlingen.
9. Terapeutisk strålebehandling inden for 14 dage (syv dage for palliativ strålebehandling med begrænset felt) før tilmelding til studiet, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til grad ≤ 1 i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) -CTCAE) version (v.)5.0.
10. Større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation.
11. Anamnese med en anden malignitet inden for tre år efter optagelse i undersøgelsen med undtagelse af carcinoma in situ, non-melanom hudcarcinom eller American Joint Committee on Cancer stadium 0 eller stadium 1 cancer, der har en lille sandsynlighed for recidiv efter investigator og sponsorens medicinske monitor er påkrævet, eller enhver samtidig malignitet, som patienten modtager terapi for.
12. Aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding.
13. Kongenitalt langt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) ved screening med QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder.

14. Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til nogen af ​​følgende:

    1. Slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, ustabil angina pectoris eller dokumenteret myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart.
    2. Symptomatisk pericarditis eller klinisk signifikant pericardial effusion eller myocarditis.
    3. Dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
    4. Ukontrolleret, vedvarende hypertension defineret som systolisk blodtryk > 170 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.

15. Patienter har nogen af ​​følgende hjerteledningsabnormiteter:

    1. Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
    2. Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
    3. Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
    4. Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin.
16. Patienter har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
17. Behandling med østrogener, cyprotoeronacetat eller glukokortikoider (i en dosis større end hvad der svarer til 10 mg/dag af prednison) i de 4 uger før planlagt dag 1 af behandlingen.
18. Medlemmer af investigatorstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, lokalitetsmedarbejdere, der ellers overvåges af investigatoren, eller patienter, der er ansatte hos forsøgssponsoren, herunder deres familiemedlemmer, der er direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
19. Samtidig deltagelse i andre kliniske undersøgelser, undtagen andre translationelle undersøgelser eller observationsundersøgelser (defineret som dem uden terapeutisk intervention).