Enzalutamid plus Talazoparib zur Behandlung von hormonsensitivem Prostatakrebs (ZZ-First) (ZZ-First)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Patienten (> 18 Jahre), die vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet haben.
2. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Hochvolumige metastasierende Erkrankung, dokumentiert durch Knochenscan oder Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT), definiert als das Vorhandensein einer viszeralen Erkrankung und/oder mindestens vier Knochenmetastasen im Knochenscan, von denen mindestens eine vorhanden ist über Wirbelsäule/Becken hinaus.
5. Lebenserwartung von ≥ 12 Monaten.

6. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne Dominanz kleinzelliger oder neuroendokriner Merkmale gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), basierend auf lokalen Tests an der zuletzt analysierten Biopsie.

   Hinweis: Eine zentrale Bestätigung des Adenokarzinoms ist für den Studieneintritt nicht erforderlich. Es müssen jedoch Gewebeblöcke oder Objektträger eingereicht werden, um die Diagnosen durch ein vom Sponsor benanntes Zentrallabor retrospektiv und/oder explorative Biomarkeranalysen zu bestätigen.

7. Bereitschaft und Fähigkeit, während der Studienteilnahme tumorgepaarte Biopsien durchzuführen, um explorative Studien durchzuführen. Bei Studieneintritt wird die letzte Tumorbiopsie seit der letzten Progression entweder aus metastasiertem oder primärem Gewebe bereitgestellt. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die Eignung des Patienten von einem qualifizierten Beauftragten des Sponsors bewertet werden.

8. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

   1. Hämatologisch: Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl > 100,0 x 109/l; Hämoglobin (Hb) > 9,0 g/dl.

      Hinweis: Patienten, die Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der hämatologischen Werte beim Screening erhalten, werden ausgeschlossen.

   2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (≤ 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen).
   3. Nieren: Serum-Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
   4. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie INR und/oder aPTT verändern.
   5. Ernährungszustand: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
9. Die Dosierung von Bisphosphonaten oder Denosumab muss bei Patienten, die diese Therapien erhalten, mindestens 4 Wochen vor Tag 1 stabil gewesen sein.
10. Die Patienten müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Enzalutamid oder mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis von Talazoparib (PF-06944076), je nachdem, was eintritt, ein Kondom zu verwenden, wenn sie mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv sind später. Die Patientinnen müssen außerdem zustimmen, eine zusätzliche hochwirksame Form der Empfängnisverhütung oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Enzalutamid oder mindestens 120 Tage Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben Tage nach der letzten Talazoparib-Dosis (PF-06944076), je nachdem, was später eintritt.
11. Muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Enzalutamid-Dosis oder mindestens 120 Tage nach der letzten Talazoparib-Dosis (PF-06944076), je nachdem, was später eintritt, auf die Samenspende zu verzichten.
12. PSA ≥ 4 ng/ml bei Diagnose oder vor Beginn der ADT-Therapie.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid oder Abirateronacetat.
2. Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde oder zu der Unfähigkeit oder Unwilligkeit führt, Pillen zu schlucken.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder einen Hilfsstoff, der in der Arzneimittelformulierung für Talazoparib (PF-06944076) und Enzalutamid enthalten ist.

4. Vorherige systemische Therapie bei metastasiertem Prostatakrebs (mPCa). Hinweis: Der Beginn einer Androgenentzugstherapie (ADT) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt wäre zulässig (mit oder ohne Antiandrogene der ersten Generation), vorausgesetzt, dass vor Beginn der ADT eine Tumorbiopsieprobe entnommen wurde und für Biomarkerstudien und danach zur Verfügung gestellt wird Genehmigung durch den Sponsor. Wenn der Patient mit Antiandrogenen der ersten Generation begonnen hat, werden diese vor der Randomisierung abgesetzt.

   Hinweis: Patienten, die nach Erhalt eines ADT-basierten Regimes im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting einen Rückfall erleiden, sind für die Studie geeignet, wenn eine Metastasenprogression unter nicht kastrierten Testosteronspiegeln oder mindestens 12 Monate nach Absetzen der ADT auftrat.

5. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels – je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder aktive leptomeningeale Erkrankung.
7. Symptomatische oder drohende Kompression des Rückenmarks oder Cauda-Equina-Syndrom.
8. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte Anfälle oder einen Zustand, der zu Anfällen prädisponieren kann (d.h. früheres signifikantes Hirntrauma, vaskuläre Fehlbildungen des Gehirns, ...) oder Personen, die innerhalb von 1 Jahr vor dem geplanten Tag 1 der Behandlung einen ungeklärten Bewusstseinsverlust oder vorübergehende ischämische Attacken erlitten haben.
9. Therapeutische Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen (sieben Tage für palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld) vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten, die sich nicht von Strahlentherapie-bedingten Toxizitäten auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) des National Cancer Institute erholt haben -CTCAE)-Version (v.)5.0.
10. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation oder Patienten, die sich von den Nebenwirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.
11. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von drei Jahren nach Studieneinschreibung mit Ausnahme von Carcinoma in situ, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Krebs des American Joint Committee on Cancer im Stadium 0 oder Stadium 1, bei dem nach Meinung des Prüfarztes eine geringe Wahrscheinlichkeit für ein Wiederauftreten besteht und der medizinische Monitor des Sponsors erforderlich ist, oder eine gleichzeitige bösartige Erkrankung, für die der Patient eine Therapie erhält.
12. Aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
13. Angeborenes langes QT-Syndrom oder Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening mit korrigiertem QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 Millisekunden.

14. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    1. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt.
    2. Symptomatische Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss oder Myokarditis.
    3. Dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    4. Unkontrollierte, anhaltende Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 170 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg.

15. Die Patienten haben eine der folgenden Herzleitungsstörungen:

    1. Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
    2. Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden.
    3. Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert.
    4. Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind.
16. Die Patienten haben andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würden.
17. Behandlung mit Östrogenen, Cyprotoeronacetat oder Glukokortikoiden (in einer Dosis von mehr als 10 mg/Tag Prednison) in den 4 Wochen vor dem geplanten Tag 1 der Behandlung.
18. Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, oder Patienten, die Mitarbeiter des Studiensponsors sind, einschließlich ihrer Familienangehörigen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
19. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien, außer anderen translationalen Studien oder Beobachtungsstudien (definiert als Studien ohne therapeutische Intervention).