Enzalutamida más talazoparib para el tratamiento del cáncer de próstata sensible a hormonas (ZZ-First) (ZZ-First)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos (> 18 años) que firmaron un formulario de consentimiento informado (ICF) antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. Enfermedad metastásica de alto volumen documentada en gammagrafía ósea o tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN), definida como la presencia de enfermedad visceral y/o al menos cuatro metástasis óseas en la gammagrafía ósea, con al menos una de ellas más allá de la columna/pelvis.
5. Esperanza de vida de ≥ 12 meses.

6. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin predominio de células pequeñas o características neuroendocrinas de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP) basadas en pruebas locales en la biopsia analizada más reciente.

   Nota: No se requiere confirmación central de adenocarcinoma para ingresar al estudio. Sin embargo, se deben enviar bloques de tejido o portaobjetos para confirmar los diagnósticos por un laboratorio central designado por el Patrocinador retrospectivamente y/o análisis exploratorios de biomarcadores.

7. Voluntad y capacidad para proporcionar biopsias pareadas de tumores durante la participación en el estudio para realizar estudios exploratorios. Al ingresar al estudio, se proporcionará la biopsia tumoral más reciente desde la última progresión de tejidos metastásicos o primarios. Si no es factible, la elegibilidad del paciente debe ser evaluada por una persona designada calificada por el Patrocinador.

8. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

   1. Hematológico: Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L; Recuento de plaquetas > 100,0 x109/L; Hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.

      Nota: Se excluirán los pacientes que reciban factores de crecimiento o transfusiones de sangre dentro de los 14 días anteriores a la obtención de los valores hematológicos en la selección.

   2. Hepático: Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× ULN) (≤ 3 x ULN en el caso de la enfermedad de Gilbert); Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); Fosfatasa alcalina (FAL) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en el caso de metástasis hepáticas y/o óseas).
   3. Renal: creatinina sérica < 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
   4. Coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que esté bajo medicación conocida por alterar el INR y/o el aPTT.
   5. Estado nutricional: Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL.
9. La dosis de bisfosfonatos o denosumab debe haber sido estable durante al menos 4 semanas antes del día 1 para los pacientes que reciben estas terapias.
10. Los pacientes deben aceptar usar un condón cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de enzalutamida o al menos 120 días después de la última dosis de talazoparib (PF-06944076), lo que ocurra. luego. Los pacientes también deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo adicional o dos métodos anticonceptivos efectivos, cuando tengan relaciones sexuales con una mujer en edad fértil durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de enzalutamida o al menos 120 días después de la última dosis de talazoparib (PF-06944076), lo que ocurra más tarde.
11. Debe aceptar abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de enzalutamida o al menos 120 días después de la última dosis de talazoparib (PF-06944076), lo que ocurra más tarde.
12. PSA ≥ 4 ng/mL al momento del diagnóstico o antes de iniciar la terapia ADT.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con enzalutamida, apalutamida, darolutamida o acetato de abiraterona.
2. Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral o resultar en la incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
3. Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco para talazoparib (PF-06944076) y enzalutamida.

4. Terapia sistémica previa para el cáncer de próstata metastásico (mPCa). Nota: Se permitiría el inicio de la terapia de privación de andrógenos (ADT) dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (con o sin antiandrógenos de primera generación), siempre que se haya tomado una muestra de biopsia del tumor antes de que el inicio de la ADT esté disponible para estudios de biomarcadores y al aprobación por parte del patrocinador. Si el paciente comenzó con antiandrógenos de primera generación, estos se suspenderían antes de la aleatorización.

   Nota: Los pacientes que recaen después de haber recibido un régimen basado en ADT en un entorno neoadyuvante o adyuvante serán aptos para el estudio si se produjo una progresión metastásica mientras tenían niveles de testosterona sin castración o al menos 12 meses después de la interrupción de ADT.

5. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 28 días (o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Metástasis cerebrales conocidas o sospechadas o enfermedad leptomeníngea activa.
7. Compresión de la médula espinal sintomática o inminente o síndrome de cauda equina.
8. El sujeto tiene antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones (es decir, trauma cerebral significativo previo, malformaciones vasculares cerebrales, ...), o sujetos que han tenido pérdida de conciencia inexplicable o ataques isquémicos transitorios dentro de 1 año antes del Día 1 programado de tratamiento.
9. Radioterapia terapéutica dentro de los 14 días (siete días para radioterapia paliativa de campo limitado) antes de la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia a un grado ≤ 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI -CTCAE) versión (v.)5.0.
10. Cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general) o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio de los medicamentos del estudio, o pacientes que no se han recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor.
11. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los tres años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ, carcinoma de piel no melanoma o cáncer en estadio 0 o estadio 1 del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer que tiene una probabilidad remota de recurrencia en la opinión del investigador y se requiere el Monitor Médico del Patrocinador, o cualquier malignidad concurrente por la cual el paciente está recibiendo terapia.
12. Infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
13. Síndrome de QT prolongado congénito o electrocardiograma (ECG) en la selección con intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 milisegundos.

14. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes:

    1. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
    2. Pericarditis sintomática o derrame pericárdico clínicamente significativo o miocarditis.
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    4. Hipertensión persistente no controlada definida como presión arterial sistólica > 170 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg.

15. Los pacientes tienen cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca:

    1. Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
    2. Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
    3. Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
    4. Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
16. Los pacientes tienen cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico.
17. Tratamiento con estrógenos, acetato de ciprotoerona o glucocorticoides (a dosis superior al equivalente a 10 mg/día de prednisona) en las 4 semanas previas al Día 1 de tratamiento programado.
18. Miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o pacientes que son empleados del patrocinador del ensayo, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.
19. Participación concurrente en otro ensayo clínico, excepto otros estudios traslacionales o estudios observacionales (definidos como aquellos sin intervención terapéutica).