Enzalutamid Plus Talazoparib for behandling av hormonsensitiv prostatakreft (ZZ-First) (ZZ-First)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne pasienter (>18 år) som signerte skjema for informert samtykke (ICF) før de deltok i studierelaterte aktiviteter.
2. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Høyvolumsmetastatisk sykdom dokumentert ved beinskanning eller computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI), definert som tilstedeværelse av enten visceral sykdom og/eller minst fire benmetastaser på beinskanning, med minst én av dem utover ryggraden/bekkenet.
5. Forventet levealder på ≥ 12 måneder.

6. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten overvekt av småcellede eller nevroendokrine trekk i henhold til retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) basert på lokal testing på den sist analyserte biopsien.

   Merk: Sentral bekreftelse av adenokarsinom er ikke nødvendig for studiestart. Imidlertid må vevsblokker, eller lysbilder, sendes inn for å bekrefte diagnosene av et sponsorutpekt sentrallaboratorium retrospektivt og/eller utforskende biomarkøranalyser.

7. Vilje og evne til å gi tumorparede biopsier under studiedeltakelsen for å utføre eksplorative studier. Ved studiestart vil den siste tumorbiopsien siden siste progresjon fra enten metastatisk eller primært vev bli gitt. Hvis det ikke er mulig, bør pasientens kvalifisering vurderes av sponsorens kvalifiserte utpekte.

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon innen 28 dager før første studiebehandling på syklus 1 dag 1, definert av følgende:

   1. Hematologisk: Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L; Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L; Blodplateantall > 100,0 x109/L; Hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dL.

      Merk: Pasienter som mottar vekstfaktorer eller blodtransfusjoner innen 14 dager før hematologiske verdier ved screening vil bli ekskludert.

   2. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (≤ 3 x ULN ved Gilberts sykdom); Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser).
   3. Nyre: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault.
   4. Koagulasjon: International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og/eller aPTT.
   5. Ernæringsstatus: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
9. Doseringen av bisfosfonater eller denosumab må ha vært stabil i minst 4 uker før dag 1 for pasienter som får disse behandlingene.
10. Pasienter må godta å bruke kondom når de er engasjert i seksuell aktivitet med en gravid kvinne i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av enzalutamid eller minst 120 dager etter siste dose talazoparib (PF-06944076), avhengig av hva som inntreffer seinere. Pasienter må også samtykke i å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsform eller to effektive prevensjonsmetoder, når de har seksuell omgang med en kvinne i fertil alder i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av enzalutamid eller minst 120 dager. dager etter siste dose talazoparib (PF-06944076), avhengig av hva som inntreffer senere.
11. Må godta å avstå fra å donere sæd i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av enzalutamid eller minst 120 dager etter siste dose talazoparib (PF-06944076), avhengig av hva som inntreffer senere.
12. PSA ≥ 4 ng/ml ved diagnose eller før oppstart av ADT-behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller abirateronacetat.
2. Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon eller resulterer i manglende evne eller vilje til å svelge piller.
3. Kjent overfølsomhet overfor rekombinante proteiner, eller ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen for talazoparib (PF-06944076) og enzalutamid.

4. Tidligere systemisk terapi for metastatisk prostatakreft (mPCa). Merk: Start av androgendeprivasjonsterapi (ADT) innen 4 uker før studiestart vil være tillatt (med eller uten førstegenerasjons antiandrogener), forutsatt at en tumorbiopsiprøve ble tatt før oppstart av ADT er gjort tilgjengelig for biomarkørstudier og etter godkjenning av sponsor. Hvis pasienten ble startet på førstegenerasjons antiandrogener, ville disse bli avbrutt før randomisering.

   Merk: Pasienter som får tilbakefall etter å ha mottatt et ADT-basert regime i neoadjuvant eller adjuvant setting vil være egnet for studien dersom metastatisk progresjon oppstod mens de var på ikke-kastrat testosteronnivåer eller minst 12 måneder etter seponering av ADT.

5. Behandling med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 28 dager (eller 5 halveringstider av legemidlet - avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
6. Kjente eller mistenkte hjernemetastaser eller aktiv leptomeningeal sykdom.
7. Symptomatisk eller forestående ryggmargskompresjon eller cauda equina-syndrom.
8. Personen har en historie med anfall eller en hvilken som helst tilstand som kan disponere for anfall (dvs. tidligere betydelige hjernetraumer, hjernevaskulære misdannelser, ...), eller personer som har hatt uforklarlig bevissthetstap eller forbigående iskemiske anfall innen 1 år før planlagt dag 1 av behandlingen.
9. Terapeutisk strålebehandling innen 14 dager (sju dager for palliativ strålebehandling med begrenset felt) før studieregistrering, eller pasienter som ikke har kommet seg etter stråleterapirelaterte toksisiteter til grad ≤ 1 i henhold til National Cancer Insitutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) -CTCAE) versjon (v.)5.0.
10. Større kirurgi (definert som krever generell anestesi) eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager etter oppstart av studiemedikamenter, eller pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon.
11. En annen malignitetshistorie innen tre år etter påmelding til studien med unntak av karsinom in situ, ikke-melanom hudkarsinom eller American Joint Committee on Cancer stadium 0 eller stadium 1 kreft som har en liten sannsynlighet for tilbakefall etter etterforskerens og sponsorens medisinske monitor er nødvendig, eller enhver samtidig malignitet som pasienten mottar terapi for.
12. Aktiv ukontrollert infeksjon ved påmelding.
13. Medfødt langt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) ved screening med QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder.

14. Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

    1. Hjerneslag, forbigående iskemisk anfall, ustabil angina pectoris eller dokumentert hjerteinfarkt innen 12 måneder før studiestart.
    2. Symptomatisk perikarditt eller klinisk signifikant perikardiell effusjon eller myokarditt.
    3. Dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
    4. Ukontrollert, vedvarende hypertensjon definert som systolisk blodtrykk > 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg.

15. Pasienter har noen av følgende hjerteledningsforstyrrelser:

    1. Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
    2. Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner.
    3. Ledningsavvik som krever pacemaker.
    4. Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner.
16. Pasienter har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien.
17. Behandling med østrogener, cyprotoeronacetat eller glukokortikoider (i en dose høyere enn tilsvarende 10 mg/dag prednison) i de 4 ukene før planlagt dag 1 av behandlingen.
18. Ansatte på etterforskerstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet som på annen måte er overvåket av etterforskeren, eller pasienter som er ansatte hos sponsoren av forsøket, inkludert deres familiemedlemmer, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
19. Samtidig deltakelse i andre kliniske studier, bortsett fra andre translasjonsstudier eller observasjonsstudier (definert som de uten terapeutisk intervensjon).