Enzalutamide plus talazoparib pour le traitement du cancer de la prostate sensible aux hormones (ZZ-First) (ZZ-First)

Critère d'intégration:

1. Patients adultes (> 18 ans) qui ont signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant de participer à toute activité liée à l'étude.
2. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Maladie métastatique à volume élevé documentée par scintigraphie osseuse ou tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM), définie comme la présence d'une maladie viscérale et/ou d'au moins quatre métastases osseuses à la scintigraphie osseuse, dont au moins une au-delà de la colonne vertébrale/bassin.
5. Espérance de vie ≥ 12 mois.

6. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé sans prédominance de caractéristiques à petites cellules ou neuroendocrines selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) basées sur des tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente.

   Remarque : la confirmation centrale de l'adénocarcinome n'est pas requise pour l'entrée à l'étude. Cependant, des blocs de tissus ou des lames doivent être soumis pour confirmer les diagnostics par un laboratoire central désigné par le promoteur de manière rétrospective et/ou des analyses exploratoires de biomarqueurs.

7. Volonté et capacité à fournir des biopsies appariées de tumeurs pendant la participation à l'étude afin de réaliser des études exploratoires. À l'entrée dans l'étude, la biopsie tumorale la plus récente depuis la dernière progression à partir de tissus métastatiques ou primaires sera fournie. Si ce n'est pas possible, l'admissibilité du patient doit être évaluée par une personne qualifiée désignée par le commanditaire.

8. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude au cycle 1, jour 1, définie par les éléments suivants :

   1. Hématologique : Nombre de globules blancs (WBC) > 3,0 x 109/L ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L ; Numération plaquettaire > 100,0 x109/L ; Hémoglobine (Hb) > 9,0 g/dL.

      Remarque : Les patients recevant des facteurs de croissance ou des transfusions sanguines dans les 14 jours précédant l'obtention des valeurs hématologiques lors du dépistage seront exclus.

   2. Hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (≤ 3 x LSN en cas de maladie de Gilbert) ; Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN); Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses).
   3. Rénal : Créatinine sérique < 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
   4. Coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas de prise de médicaments connus pour modifier l'INR et/ou l'aPTT.
   5. Statut nutritionnel : albumine sérique ≥ 2,8 g/dL.
9. La posologie des bisphosphonates ou du dénosumab doit avoir été stable pendant au moins 4 semaines avant le jour 1 pour les patients recevant ces thérapies.
10. Les patients doivent accepter d'utiliser un préservatif lorsqu'ils sont engagés dans une activité sexuelle avec une femme enceinte pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'enzalutamide ou au moins 120 jours après la dernière dose de talazoparib (PF-06944076), selon ce qui se produit. plus tard. Les patientes doivent également accepter d'utiliser une forme supplémentaire de contraception hautement efficace ou deux méthodes contraceptives efficaces, lorsqu'elles ont des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'enzalutamide ou au moins 120 jours après la dernière dose de talazoparib (PF-06944076), selon la dernière éventualité.
11. Doit accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'enzalutamide ou au moins 120 jours après la dernière dose de talazoparib (PF-06944076), selon la dernière éventualité.
12. PSA ≥ 4 ng/mL au moment du diagnostic ou avant de commencer le traitement ADT.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par enzalutamide, apalutamide, darolutamide ou acétate d'abiratérone.
2. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection qui interférerait avec l'absorption entérale ou entraînerait l'incapacité ou la réticence à avaler des pilules.
3. Hypersensibilité connue aux protéines recombinantes ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du talazoparib (PF-06944076) et de l'enzalutamide.

4. Traitement systémique antérieur du cancer de la prostate métastatique (mPCa). Remarque : L'initiation d'une thérapie de privation androgénique (ADT) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude serait autorisée (avec ou sans antiandrogènes de première génération), à condition qu'un échantillon de biopsie tumorale ait été prélevé avant l'initiation de l'ADT soit disponible pour les études de biomarqueurs et sur approbation par le commanditaire. Si le patient commençait à prendre des antiandrogènes de première génération, ceux-ci seraient arrêtés avant la randomisation.

   Remarque : Les patients qui rechutent après avoir reçu un traitement à base d'ADT dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant seront adaptés à l'étude si une progression métastatique s'est produite alors que les niveaux de testostérone n'étaient pas castrés ou au moins 12 mois après l'arrêt de l'ADT.

5. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 28 jours (ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
6. Métastases cérébrales connues ou suspectées ou maladie leptoméningée active.
7. Compression de la moelle épinière symptomatique ou imminente ou syndrome de la queue de cheval.
8. Le sujet a des antécédents de convulsions ou de toute condition pouvant prédisposer aux convulsions (c'est-à-dire traumatisme crânien important antérieur, malformations vasculaires cérébrales, ...), ou sujets ayant eu une perte de conscience inexpliquée ou des accidents ischémiques transitoires dans l'année précédant le jour 1 de traitement prévu.
9. Radiothérapie thérapeutique dans les 14 jours (sept jours pour la radiothérapie palliative à champ limité) avant l'inscription à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie au grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI -CTCAE) version (v.)5.0.
10. Chirurgie majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou blessure traumatique importante dans les 14 jours suivant le début des médicaments à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une chirurgie majeure.
11. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les trois ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ, du carcinome cutané non mélanome ou du cancer de stade 0 ou 1 de l'American Joint Committee on Cancer qui a une faible probabilité de récidive de l'avis de l'investigateur et le moniteur médical du commanditaire est requis, ou toute affection maligne concomitante pour laquelle le patient reçoit un traitement.
12. Infection non contrôlée active au moment de l'inscription.
13. Syndrome du QT long congénital ou électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage avec intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 500 millisecondes.

14. Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les 12 mois précédant l'entrée à l'étude.
    2. Péricardite symptomatique ou épanchement péricardique cliniquement significatif ou myocardite.
    3. Insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
    4. Hypertension persistante non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg.

15. Les patients présentent l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes :

    1. Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes.
    2. Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
    3. Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque.
    4. Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments.
16. Les patients ont toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
17. Traitement par estrogènes, acétate de cyprotérone ou glucocorticoïdes (à une dose supérieure à l'équivalent de 10 mg/jour de prednisone) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de traitement prévu.
18. Les membres du personnel du site de l'investigateur directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, les membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur, ou les patients qui sont des employés du promoteur de l'essai, y compris les membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude.
19. Participation simultanée à d'autres essais cliniques, à l'exception d'autres études translationnelles ou études observationnelles (définies comme celles sans intervention thérapeutique).