Enzalutamid Plus Talazoparib för behandling av hormonkänslig prostatacancer (ZZ-First) (ZZ-First)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna patienter (>18 år) som undertecknade formuläret för informerat samtycke (ICF) innan de deltog i studierelaterade aktiviteter.
2. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
4. Storvolymsmetastassjukdom dokumenterad på benskanning eller datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI), definierad som närvaron av antingen visceral sjukdom och/eller minst fyra benmetastaser vid benskanning, med minst en av dem bortom ryggraden/bäckenet.
5. Förväntad livslängd på ≥ 12 månader.

6. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan dominans av småcelliga eller neuroendokrina egenskaper enligt American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) riktlinjer baserade på lokala tester på den senast analyserade biopsi.

   Obs: Central bekräftelse av adenokarcinom krävs inte för att få in i studien. Däremot måste vävnadsblock, eller objektglas, skickas in för att bekräfta diagnoserna av ett sponsorutsett centrallaboratorium retrospektivt och/eller explorativa biomarköranalyser.

7. Vilja och förmåga att ge tumörparade biopsier under studiedeltagandet för att utföra explorativa studier. Vid studiestart kommer den senaste tumörbiopsien sedan senaste progression från antingen metastaserande eller primär vävnad att tillhandahållas. Om det inte är möjligt bör patientens behörighet utvärderas av en sponsors kvalificerade representant.

8. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion inom 28 dagar före den första studiebehandlingen på cykel 1 dag 1, definierad av följande:

   1. Hematologiskt: Antal vita blodkroppar (WBC) > 3,0 x 109/L; Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L; Trombocytantal > 100,0 x109/L; Hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dL.

      Obs: Patienter som får tillväxtfaktorer eller blodtransfusioner inom 14 dagar innan hematologivärdena erhålls vid screening kommer att uteslutas.

   2. Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (× ULN) (≤ 3 x ULN vid Gilberts sjukdom); Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (vid levermetastaser ≤ 5 × ULN); Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN vid lever- och/eller benmetastaser).
   3. Njure: Serumkreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min baserat på uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från Cockcroft-Gault.
   4. Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och/eller aPTT.
   5. Näringsstatus: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.
9. Doseringen av bisfosfonater eller denosumab måste ha varit stabil i minst 4 veckor före dag 1 för patienter som får dessa behandlingar.
10. Patienter måste gå med på att använda kondom när de är engagerade i sexuell aktivitet med en gravid kvinna under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter sista dosen av enzalutamid eller minst 120 dagar efter sista dosen talazoparib (PF-06944076), beroende på vilket som inträffar senare. Patienter måste också gå med på att använda ytterligare en mycket effektiv form av preventivmedel eller två effektiva preventivmetoder, när de har samlag med en fertil kvinna under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter sista dosen av enzalutamid eller minst 120 dagar. dagar efter sista dosen talazoparib (PF-06944076), beroende på vilket som inträffar senare.
11. Måste gå med på att avstå från att donera spermier under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter sista dosen av enzalutamid eller minst 120 dagar efter sista dosen talazoparib (PF-06944076), beroende på vilket som inträffar senare.
12. PSA ≥ 4 ng/ml vid diagnos eller innan ADT-behandling påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med enzalutamid, apalutamid, darolutamid eller abirateronacetat.
2. Historik med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption eller resulterar i oförmåga eller ovilja att svälja piller.
3. Känd överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller något hjälpämne som ingår i läkemedelsformuleringen för talazoparib (PF-06944076) och enzalutamid.

4. Tidigare systemisk terapi för metastaserande prostatacancer (mPCa). Obs: Initiering av androgenberövande terapi (ADT) inom 4 veckor före studiestart skulle tillåtas (med eller utan första generationens antiandrogener), förutsatt att ett tumörbiopsiprov togs före start av ADT görs tillgängligt för biomarkörstudier och efter godkännande av sponsorn. Om patienten påbörjades med första generationens antiandrogener, skulle dessa avbrytas före randomisering.

   Obs: Patienter som återfaller efter att ha fått en ADT-baserad regim i neoadjuvant eller adjuvant miljö kommer att vara lämpliga för studien om metastaserande progression inträffade under icke-kastrat testosteronnivåer eller minst 12 månader efter avslutad ADT.

5. Behandling med godkänd eller undersökande cancerterapi inom 28 dagar (eller 5 halveringstider av läkemedlet - beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.
6. Kända eller misstänkta hjärnmetastaser eller aktiv leptomeningeal sjukdom.
7. Symtomatisk eller förestående ryggmärgskompression eller cauda equina-syndrom.
8. Personen har en historia av anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall (dvs. tidigare betydande hjärntrauma, hjärnvaskulära missbildningar, ...), eller patienter som har haft oförklarlig medvetslöshet eller övergående ischemiska attacker inom 1 år före schemalagd dag 1 av behandlingen.
9. Terapeutisk strålbehandling inom 14 dagar (sju dagar för palliativ strålbehandling med begränsat fält) före studieregistrering, eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter till grad ≤ 1 enligt National Cancer Insitutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) -CTCAE) version (v.)5.0.
10. Större operation (definierad som att kräva generell anestesi) eller betydande traumatisk skada inom 14 dagar efter start av studieläkemedel, eller patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation.
11. Historik av annan malignitet inom tre år efter inskrivningen i studien med undantag för carcinoma in situ, icke-melanom hudkarcinom eller American Joint Committee on Cancer stadium 0 eller stadium 1 cancer som har en liten sannolikhet för återfall enligt utredarens och sponsorns medicinska monitor krävs, eller någon samtidig malignitet som patienten får terapi för.
12. Aktiv okontrollerad infektion vid tidpunkten för inskrivningen.
13. Medfödd långt QT-syndrom eller elektrokardiogram (EKG) vid screening med QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 500 millisekunder.

14. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till något av följande:

    1. Stroke, övergående ischemisk attack, instabil angina pectoris eller dokumenterad hjärtinfarkt inom 12 månader före studiestart.
    2. Symtomatisk perikardit eller kliniskt signifikant perikardiell utgjutning eller myokardit.
    3. Dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    4. Okontrollerad, ihållande hypertoni definieras som systoliskt blodtryck > 170 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg.

15. Patienter har någon av följande hjärtöverledningsstörningar:

    1. Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner.
    2. Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin.
    3. Överledningsstörning som kräver pacemaker.
    4. Annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin.
16. Patienter har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien.
17. Behandling med östrogener, cyprotoeronacetat eller glukokortikoider (i en dos högre än motsvarande 10 mg/dag prednison) under de 4 veckorna före schemalagd dag 1 av behandlingen.
18. Utredarplatspersonal som är direkt involverad i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren, eller patienter som är anställda av försökssponsorn, inklusive deras familjemedlemmar, direkt involverade i genomförandet av studien.
19. Samtidigt deltagande i andra kliniska prövningar, förutom andra translationella studier eller observationsstudier (definierade som sådana utan terapeutisk intervention).