Enzalutamid Plus Talazoparib pro léčbu rakoviny prostaty citlivé na hormony (ZZ-First) (ZZ-First)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí pacienti (>18 let), kteří podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakýchkoli aktivitách souvisejících se studií.
2. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Velkoobjemové metastatické onemocnění dokumentované na kostním skenu nebo počítačové tomografii (CT)/magnetické rezonanci (MRI), definované jako přítomnost buď viscerálního onemocnění a/nebo alespoň čtyř kostních metastáz na kostním skenu, přičemž alespoň jedna z nich mimo páteř/pánev.
5. Předpokládaná délka života ≥ 12 měsíců.

6. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez převahy malobuněčných nebo neuroendokrinních znaků podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie/College of American Pathologists (ASCO/CAP) založených na lokálním testování na nejnovější analyzované biopsii.

   Poznámka: Pro vstup do studie není vyžadováno centrální potvrzení adenokarcinomu. Tkáňové bloky nebo sklíčka však musí být předloženy k potvrzení diagnóz centrální laboratoří určenou sponzorem retrospektivně a/nebo explorativními analýzami biomarkerů.

7. Ochota a schopnost poskytovat nádorové párové biopsie během účasti ve studii za účelem provedení průzkumných studií. Při vstupu do studie bude poskytnuta nejnovější biopsie nádoru od poslední progrese z metastatických nebo primárních tkání. Pokud to není možné, měla by být způsobilost pacienta vyhodnocena kvalifikovaným zástupcem sponzora.

8. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 28 dnů před první léčbou ve studii v cyklu 1, den 1, definovaná následovně:

   1. Hematologické: počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l; počet krevních destiček > 100,0 x 109/l; Hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dl.

      Poznámka: Pacienti, kteří dostanou růstové faktory nebo krevní transfuze během 14 dnů před získáním hematologických hodnot při screeningu, budou vyloučeni.

   2. Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (× ULN) (≤ 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz).
   3. Renální: Sérový kreatinin < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta.
   4. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud nejsou podávány léky, o kterých je známo, že mění INR a/nebo aPTT.
   5. Nutriční stav: Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
9. Dávkování bisfosfonátů nebo denosumabu musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před 1. dnem u pacientů užívajících tyto terapie.
10. Pacienti musí souhlasit s používáním kondomu při sexuální aktivitě s těhotnou ženou během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce enzalutamidu nebo nejméně 120 dnů po poslední dávce talazoparibu (PF-06944076), podle toho, co nastane později. Pacientky musí také souhlasit s použitím další vysoce účinné formy antikoncepce nebo dvou účinných metod antikoncepce, pokud má během léčby pohlavní styk se ženou ve fertilním věku a alespoň 90 dní po poslední dávce enzalutamidu nebo alespoň 120 dnů po poslední dávce talazoparibu (PF-06944076), podle toho, co nastane později.
11. Musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během období léčby a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce enzalutamidu nebo alespoň 120 dnů po poslední dávce talazoparibu (PF-06944076), podle toho, co nastane později.
12. PSA ≥ 4 ng/ml při diagnóze nebo před zahájením léčby ADT.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem nebo abirateron acetátem.
2. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by narušoval enterální absorpci nebo vedl k neschopnosti nebo neochotě polykat pilulky.
3. Známá přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo jakoukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě pro talazoparib (PF-06944076) a enzalutamid.

4. Předchozí systémová léčba metastatického karcinomu prostaty (mPCa). Poznámka: Zahájení androgenní deprivační terapie (ADT) do 4 týdnů před vstupem do studie by bylo povoleno (s antiandrogeny první generace nebo bez nich), za předpokladu, že vzorek biopsie nádoru byl odebrán před zahájením ADT, je k dispozici pro studie biomarkerů a po schválení sponzorem. Pokud by pacient začal užívat antiandrogeny první generace, tyto by byly před randomizací vysazeny.

   Poznámka: Pacienti s relapsem poté, co dostali režim založený na ADT v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, budou vhodní pro studii, pokud došlo k metastatické progresi na nekastrovaných hladinách testosteronu nebo alespoň 12 měsíců po ukončení ADT.

5. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 28 dnů (nebo 5 poločasů léčiva – podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
6. Známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo aktivní leptomeningeální onemocnění.
7. Symptomatická nebo hrozící komprese míchy nebo syndrom cauda equina.
8. Subjekt měl v anamnéze záchvat nebo jakýkoli stav, který může k záchvatu predisponovat (tj. předchozí významné mozkové trauma, mozkové vaskulární malformace, ...) nebo subjekty, které měly nevysvětlitelnou ztrátu vědomí nebo přechodné ischemické ataky během 1 roku před plánovaným 1. dnem léčby.
9. Terapeutická radiační terapie během 14 dnů (sedm dnů pro paliativní radioterapii s omezeným polem) před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezhojili z toxicit souvisejících s radioterapií na stupeň ≤ 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) National Cancer Insitute -CTCAE) verze (v.)5.0.
10. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění do 14 dnů od zahájení léčby studovanými léky nebo pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace.
11. Anamnéza jiné malignity do tří let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ, nemelanomového kožního karcinomu nebo American Joint Committee on Cancer stadium 0 nebo stadium 1, které má podle názoru zkoušejícího malou pravděpodobnost recidivy a je vyžadován Sponzorův lékařský monitor nebo jakákoli souběžná malignita, pro kterou je pacient léčen.
12. Aktivní nekontrolovaná infekce v době zápisu.
13. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo elektrokardiogram (EKG) při screeningu s QT intervalem korigovaným pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 500 milisekund.

14. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

    1. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, nestabilní angina pectoris nebo dokumentovaný infarkt myokardu během 12 měsíců před vstupem do studie.
    2. Symptomatická perikarditida nebo klinicky významný perikardiální výpotek nebo myokarditida.
    3. Dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    4. Nekontrolovaná, přetrvávající hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak > 170 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg.

15. Pacienti mají některou z následujících poruch srdečního vedení:

    1. Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
    2. Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
    3. Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
    4. Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky.
16. Pacienti mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
17. Léčba estrogeny, cyprotoeronacetátem nebo glukokortikoidy (v dávce vyšší než ekvivalent 10 mg/den prednisonu) během 4 týdnů před plánovaným 1. dnem léčby.
18. Členové personálu pracoviště zkoušejícího přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, členové personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo pacienti, kteří jsou zaměstnanci zadavatele studie, včetně jejich rodinných příslušníků, přímo zapojení do provádění studie.
19. Souběžná účast v jiné klinické studii, kromě jiných translačních studií nebo observačních studií (definovaných jako studie bez terapeutického zásahu).