Enzalutamide Plus Talazoparyb w leczeniu raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony (ZZ-First) (ZZ-First)

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli pacjenci (>18 lat), którzy podpisali formularz świadomej zgody (ICF) przed udziałem w jakichkolwiek czynnościach związanych z badaniem.
2. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Choroba przerzutowa o dużej objętości udokumentowana na scyntygrafii kości lub tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznym (MRI), zdefiniowana jako obecność choroby trzewnej i/lub co najmniej czterech przerzutów do kości na scyntygrafii kości, z co najmniej jednym z nich poza kręgosłupem/miednicą.
5. Oczekiwana długość życia ≥ 12 miesięcy.

6. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak gruczołu krokowego bez przewagi cech drobnokomórkowych lub neuroendokrynnych zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej/College of American Pathologists (ASCO/CAP) opartymi na lokalnych testach z ostatnio analizowanej biopsji.

   Uwaga: Centralne potwierdzenie gruczolakoraka nie jest wymagane do włączenia do badania. Należy jednak przedłożyć bloczki lub preparaty tkankowe w celu potwierdzenia rozpoznania przez wyznaczone przez sponsora laboratorium centralne retrospektywnie i/lub eksploracyjne analizy biomarkerów.

7. Chęć i możliwość wykonania biopsji sparowanych guzów podczas udziału w badaniu w celu wykonania badań eksploracyjnych. We wpisie do badania zostanie przedstawiona ostatnia biopsja guza od czasu ostatniej progresji z tkanek przerzutowych lub pierwotnych. Jeśli nie jest to wykonalne, kwalifikacja pacjenta powinna zostać oceniona przez wykwalifikowaną osobę wyznaczoną przez Sponsora.

8. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1. cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

   1. Hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/L; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/l; liczba płytek krwi > 100,0 x109/l; Hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dl.

      Uwaga: Pacjenci otrzymujący czynniki wzrostu lub transfuzję krwi w ciągu 14 dni przed uzyskaniem wartości hematologicznych podczas badania przesiewowego zostaną wykluczeni.

   2. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i/lub kości).
   3. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
   4. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i (lub) aPTT.
   5. Stan odżywienia: Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl.
9. Dawka bisfosfonianów lub denosumabu musi być stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed 1. dniem u pacjentów otrzymujących te terapie.
10. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas czynności seksualnych z kobietą w ciąży w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce enzalutamidu lub co najmniej 120 dni po ostatniej dawce talazoparybu (PF-06944076), w zależności od tego, co nastąpi później. Pacjentki muszą również wyrazić zgodę na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki enzalutamidu lub co najmniej 120 dni po ostatniej dawce talazoparybu (PF-06944076), w zależności od tego, co nastąpi później.
11. Musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce enzalutamidu lub co najmniej 120 dni po ostatniej dawce talazoparybu (PF-06944076), w zależności od tego, co nastąpi później.
12. PSA ≥ 4 ng/ml w chwili rozpoznania lub przed rozpoczęciem terapii ADT.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem lub octanem abirateronu.
2. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe lub powodować niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
3. Znana nadwrażliwość na białka rekombinowane lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie na talazoparyb (PF-06944076) i enzalutamid.

4. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe raka gruczołu krokowego z przerzutami (mPCa). Uwaga: Rozpoczęcie terapii deprywacji androgenów (ADT) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania byłoby dozwolone (z lub bez antyandrogenów pierwszej generacji), pod warunkiem, że przed rozpoczęciem ADT została pobrana próbka biopsji guza do badań biomarkerów i po akceptacji sponsora. Jeśli pacjentowi rozpoczęto przyjmowanie antyandrogenów pierwszej generacji, zostałyby one przerwane przed randomizacją.

   Uwaga: Pacjenci z nawrotem choroby po otrzymaniu schematu opartego na ADT w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego będą kwalifikować się do badania, jeśli wystąpiła progresja przerzutów podczas stosowania poziomu testosteronu innego niż kastracyjny lub co najmniej 12 miesięcy po odstawieniu ADT.

5. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 28 dni (lub 5 okresów półtrwania leku — w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Znane lub podejrzewane przerzuty do mózgu lub aktywna choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Objawowy lub zbliżający się ucisk rdzenia kręgowego lub zespół ogona końskiego.
8. Pacjent ma napad padaczkowy w wywiadzie lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu padaczkowego (tj. wcześniejszy poważny uraz mózgu, malformacje naczyniowe mózgu, ...) lub osoby, u których wystąpiła niewyjaśniona utrata przytomności lub przemijające napady niedokrwienne w ciągu 1 roku przed planowanym 1. dniem leczenia.
9. Terapeutyczna radioterapia w ciągu 14 dni (siedem dni w przypadku radioterapii paliatywnej w ograniczonym polu) przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie została wyleczona do stopnia ≤ 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) National Cancer Insitute -CTCAE) wersja (v.)5.0.
10. Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany jako wymagający znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanych leków lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji.
11. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu trzech lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ, nieczerniakowego raka skóry lub raka w stadium 0 lub w stadium 1 według American Joint Committee on Cancer, który w opinii badacza ma niewielkie prawdopodobieństwo nawrotu i wymagany jest monitor medyczny Sponsora lub współistniejąca choroba nowotworowa, z powodu której pacjent jest poddawany terapii.
12. Aktywna niekontrolowana infekcja w momencie rejestracji.
13. Wrodzony zespół wydłużonego QT lub elektrokardiogram (EKG) podczas badania przesiewowego z odstępem QT skorygowanym za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 milisekund.

14. Pacjenci z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, w tym między innymi z którąkolwiek z poniższych:

    1. Udar, przemijający atak niedokrwienny, niestabilna dusznica bolesna lub udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
    2. Objawowe zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk w osierdziu lub zapalenie mięśnia sercowego.
    3. Udokumentowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association).
    4. Niekontrolowane, uporczywe nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 170 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg.

15. Pacjenci mają jedną z następujących nieprawidłowości przewodzenia serca:

    1. Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
    2. Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami.
    3. Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
    4. Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami.
16. Pacjenci cierpią na jakiekolwiek inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
17. Leczenie estrogenami, octanem cyprotoeronu lub glikokortykosteroidami (w dawce większej niż odpowiadająca 10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 4 tygodni przed planowanym 1. dniem leczenia.
18. Członkowie personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez badacza lub pacjenci będący pracownikami sponsora badania, w tym członkowie ich rodzin, bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania.
19. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem innych badań translacyjnych lub badań obserwacyjnych (określanych jako te bez interwencji terapeutycznej).