Enzalutamide plus talazoparib voor de behandeling van hormoongevoelige prostaatkanker (ZZ-First) (ZZ-First)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen patiënten (>18 jaar) die het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend voorafgaand aan deelname aan studiegerelateerde activiteiten.
2. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1.
4. Hoogvolume gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd op botscan of computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) scan, gedefinieerd als de aanwezigheid van viscerale ziekte en/of ten minste vier botmetastasen op botscan, met ten minste één daarvan voorbij ruggengraat/bekken.
5. Levensverwachting van ≥ 12 maanden.

6. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder dominantie van kleincellige of neuro-endocriene kenmerken volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), gebaseerd op lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie.

   Opmerking: centrale bevestiging van adenocarcinoom is niet vereist voor deelname aan het onderzoek. Er moeten echter weefselblokken of objectglaasjes worden ingediend om de diagnose achteraf te bevestigen door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium en/of verkennende biomarkeranalyses.

7. Bereidheid en bekwaamheid om tijdens de deelname aan de studie tumor-gepaarde biopten te geven om verkennende studies uit te voeren. Bij het begin van de studie zal de meest recente tumorbiopsie sinds de laatste progressie van metastatische of primaire weefsels worden verstrekt. Als dit niet haalbaar is, moet de geschiktheid van de patiënt worden beoordeeld door een gekwalificeerde vertegenwoordiger van de sponsor.

8. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op cyclus 1 dag 1, gedefinieerd door het volgende:

   1. Hematologisch: Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/L; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/L; Aantal bloedplaatjes > 100,0 x109/L; Hemoglobine (Hb) > 9,0 g/dl.

      Opmerking: patiënten die groeifactoren of bloedtransfusies krijgen binnen 14 dagen voordat de hematologische waarden bij de screening worden verkregen, worden uitgesloten.

   2. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in het geval van lever- en/of botmetastasen).
   3. Nier: serumcreatinine < 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting.
   4. Coagulatie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en/of aPTT verandert.
   5. Voedingstoestand: serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.
9. Bisfosfonaten of denosumab-dosering moet gedurende ten minste 4 weken vóór dag 1 stabiel zijn geweest voor patiënten die deze therapieën krijgen.
10. Patiënten moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken wanneer ze seksuele activiteit hebben met een zwangere vrouw tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis enzalutamide of ten minste 120 dagen na de laatste dosis talazoparib (PF-06944076), afhankelijk van wat zich voordoet later. Patiënten moeten ook instemmen met het gebruik van een extra zeer effectieve vorm van anticonceptie of twee effectieve anticonceptiemethoden wanneer ze tijdens de behandelingsperiode geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw die zwanger kan worden en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis enzalutamide of ten minste 120 dagen. dagen na de laatste dosis talazoparib (PF-06944076), afhankelijk van wat later komt.
11. Moet ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis enzalutamide of ten minste 120 dagen na de laatste dosis talazoparib (PF-06944076), afhankelijk van wat later komt.
12. PSA ≥ 4 ng/ml bij diagnose of voor aanvang van ADT-therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met enzalutamide, apalutamide, darolutamide of abirateronacetaat.
2. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of resulteert in het onvermogen of de onwil om pillen te slikken.
3. Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of voor een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering voor talazoparib (PF-06944076) en enzalutamide.

4. Eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde prostaatkanker (mPCa). Opmerking: Het starten van androgeendeprivatietherapie (ADT) binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is toegestaan ​​(met of zonder antiandrogenen van de eerste generatie), op voorwaarde dat er voorafgaand aan het starten van ADT een tumorbiopsiemonster is genomen en beschikbaar wordt gesteld voor biomarkeronderzoeken en na goedkeuring door de opdrachtgever. Als de patiënt was gestart met antiandrogenen van de eerste generatie, zouden deze vóór randomisatie worden stopgezet.

   Opmerking: Patiënten die hervallen na een op ADT gebaseerd regime in neoadjuvante of adjuvante setting te hebben gekregen, zullen geschikt zijn voor het onderzoek als metastatische progressie optrad terwijl ze op niet-gecastreerde testosteronniveaus waren of ten minste 12 maanden na stopzetting van ADT.

5. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 28 dagen (of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel - welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Bekende of vermoede hersenmetastasen of actieve leptomeningeale ziekte.
7. Symptomatische of dreigende compressie van het ruggenmerg of cauda-equinasyndroom.
8. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van convulsies of een aandoening die vatbaar kan zijn voor convulsies (d.w.z. eerder significant hersentrauma, vasculaire misvormingen van de hersenen, ...), of proefpersonen die onverklaarbaar bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanvallen hebben gehad binnen 1 jaar voorafgaand aan de geplande dag 1 van de behandeling.
9. Therapeutische radiotherapie binnen 14 dagen (zeven dagen voor limited-field palliatieve radiotherapie) voorafgaand aan deelname aan de studie, of patiënten die niet hersteld zijn van radiotherapie-gerelateerde toxiciteit tot graad ≤ 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) van het National Cancer Institute -CTCAE) versie (v.)5.0.
10. Grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algemene anesthesie) of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen, of patiënten die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie.
11. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen drie jaar na inschrijving in het onderzoek, met uitzondering van carcinoma in situ, niet-melanoom huidcarcinoom, of stadium 0 of stadium 1 kanker van de American Joint Committee on Cancer met een kleine waarschijnlijkheid van herhaling volgens de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor is vereist, of een gelijktijdige maligniteit waarvoor de patiënt therapie krijgt.
12. Actieve ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
13. Congenitaal lang QT-syndroom of elektrocardiogram (ECG) bij screening met QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 500 milliseconden.

14. Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    1. Beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina pectoris of gedocumenteerd myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
    2. Symptomatische pericarditis of klinisch significante pericardiale effusie of myocarditis.
    3. Gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    4. Ongecontroleerde, aanhoudende hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk > 170 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.

15. Patiënten hebben een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen:

    1. Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
    2. Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie.
    3. Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is.
    4. Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie.
16. Patiënten hebben een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
17. Behandeling met oestrogenen, cyprotoeronacetaat of glucocorticoïden (in een hogere dosis dan het equivalent van 10 mg/dag prednison) in de 4 weken voorafgaand aan de geplande dag 1 van de behandeling.
18. Medewerkers van de onderzoekslocatie die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, medewerkers van de locatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, of patiënten die werknemers zijn van de onderzoekssponsor, met inbegrip van hun familieleden, die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
19. Gelijktijdige deelname aan andere klinische studies, met uitzondering van andere translationele studies of observationele studies (gedefinieerd als die zonder therapeutische interventie).