Enzalutamide Plus Talazoparib a hormonérzékeny prosztatarák kezelésére (ZZ-First) (ZZ-First)

Bevételi kritériumok:

1. Felnőtt betegek (18 év feletti), akik aláírták a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF), mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos tevékenységben részt vettek.
2. Hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. Csontfelvételen vagy számítógépes tomográfiás (CT)/mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) dokumentált nagy volumenű metasztázisos betegség, amely zsigeri betegség és/vagy legalább négy csontáttét jelenléte a csontvizsgálaton, ezek közül legalább az egyik gerincen/medencén túl.
5. Várható élettartam ≥ 12 hónap.

6. Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma kissejtes vagy neuroendokrin jellemzők túlsúlya nélkül az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság/Amerikai Patológusok Kollégiuma (ASCO/CAP) irányelvei szerint, a legutóbbi elemzett biopszián végzett helyi vizsgálatok alapján.

   Megjegyzés: A vizsgálatba való belépéshez nem szükséges az adenokarcinóma központi megerősítése. Mindazonáltal szövetblokkokat vagy tárgylemezeket kell benyújtani a diagnózis megerősítéséhez egy szponzor által kijelölt központi laboratóriumban retrospektív és/vagy feltáró biomarker-analízissel.

7. Hajlandóság és képesség tumorpáros biopsziák készítésére a vizsgálati részvétel során a feltáró vizsgálatok elvégzése érdekében. A vizsgálati bejegyzésnél megadják a legutóbbi tumorbiopsziát az utolsó progresszió óta, akár áttétes, akár primer szövetekből. Ha ez nem lehetséges, a páciens alkalmasságát a szponzor képesített megbízottjának kell értékelnie.

8. Megfelelő hematológiai és szervi funkció az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül az 1. ciklus 1. napján, a következők szerint:

   1. Hematológiai: fehérvérsejtszám (WBC) > 3,0 x 109/L; Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109/L; Thrombocytaszám > 100,0 x 109/L; Hemoglobin (Hb) > 9,0 g/dl.

      Megjegyzés: Azok a betegek, akik a szűrés során a hematológiai értékek megszerzése előtt 14 napon belül növekedési faktort vagy vérátömlesztést kapnak, kizárásra kerülnek.

   2. Máj: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (× ULN) (≤ 3 x ULN Gilbert-kór esetén); aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN); Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN máj- és/vagy csontmetasztázisok esetén).
   3. Vese: szérum kreatinin < 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs sebesség becslése alapján.
   4. Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy megváltoztatja az INR-t és/vagy az aPTT-t.
   5. Táplálkozási állapot: Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl.
9. A biszfoszfonátok vagy a denosumab adagjának stabilnak kell lennie legalább 4 hétig az 1. nap előtt az ilyen kezelésekben részesülő betegek esetében.
10. A betegeknek bele kell járulniuk az óvszer használatába, ha szexuális tevékenységet folytatnak terhes nővel a kezelés ideje alatt, és legalább 90 napig az utolsó adag enzalutamid vagy legalább 120 napig az utolsó talazoparib adag (PF-06944076) után, attól függően, hogy melyik következik be. később. A betegeknek egy további rendkívül hatékony fogamzásgátlási mód vagy két hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazását is el kell fogadniuk, ha nemi érintkezést folytatnak fogamzóképes nővel a kezelés ideje alatt és az utolsó enzalutamid adag beadása után legalább 90 napig, vagy legalább 120 napig. nappal a talazoparib (PF-06944076) utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik következik be később.
11. El kell fogadnia, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától a kezelési időszak alatt és az utolsó enzalutamid adag után legalább 90 napig, vagy legalább 120 napig a talazoparib utolsó adagja után (PF-06944076), attól függően, hogy melyik következik be később.
12. PSA ≥ 4 ng/mL a diagnózis felállításakor vagy az ADT-terápia megkezdése előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kezelés enzalutamiddal, apalutamiddal, darolutamiddal vagy abirateron-acetáttal.
2. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást, vagy a tabletták lenyelésének képtelenségét vagy nem hajlandóságát eredményezi.
3. Ismert túlérzékenység rekombináns fehérjékkel vagy a talazoparib (PF-06944076) és az enzalutamid gyógyszerkészítményében található bármely segédanyaggal szemben.

4. A metasztatikus prosztatarák (mPCa) korábbi szisztémás terápiája. Megjegyzés: Az androgéndeprivációs terápia (ADT) megkezdése a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül megengedett (első generációs antiandrogénekkel vagy anélkül), feltéve, hogy az ADT megkezdése előtt tumorbiopsziás mintát vettek, és elérhetővé válik a biomarker vizsgálatokhoz és a a szponzor jóváhagyása. Ha a beteg első generációs antiandrogén kezelést kezdene, akkor ezeket a randomizálás előtt abba kell hagyni.

   Megjegyzés: A neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben ADT-alapú kezelést követően relapszusban szenvedő betegek alkalmasak a vizsgálatra, ha metasztatikus progresszió következett be nem kasztrált tesztoszteronszinten, vagy legalább 12 hónappal az ADT abbahagyása után.

5. Kezelés jóváhagyott vagy vizsgált rákterápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül (vagy a gyógyszer 5 felezési idejében – attól függően, hogy melyik a hosszabb).
6. Ismert vagy gyanított agyi metasztázisok vagy aktív leptomeningeális betegség.
7. Tünetekkel járó vagy közelgő gerincvelő-kompresszió vagy cauda equina szindróma.
8. Az alany anamnézisében görcsrohamok vagy bármilyen olyan állapot szerepel, amely hajlamosíthat a rohamra (pl. korábbi jelentős agyi trauma, agyi érrendszeri rendellenességek stb.), vagy olyan alanyok, akiknél a kezelés tervezett 1. napját megelőző 1 éven belül megmagyarázhatatlan eszméletvesztés vagy átmeneti ischaemiás roham volt.
9. Terápiás sugárterápia 14 napon belül (korlátozott területű palliatív sugárterápia esetén hét napon belül) a vizsgálatba való felvétel előtt, vagy olyan betegeknél, akik nem gyógyultak fel a sugárterápiával összefüggő toxicitásból ≤ 1-es fokozatra a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI) szerint -CTCAE) verzió (v.)5.0.
10. Nagy műtét (általános érzéstelenítést igénylőként meghatározva) vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszerek megkezdését követő 14 napon belül, vagy olyan betegek, akik nem gyógyultak meg egyetlen nagy műtét mellékhatásaiból sem.
11. Más rosszindulatú daganat a kórtörténetében a vizsgálatba való felvételtől számított három éven belül, kivéve a carcinoma in situ, a nem melanómás bőrkarcinómát vagy az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság 0. vagy 1. stádiumú rákját, amely a vizsgáló véleménye szerint kis valószínűséggel kiújul, és szükség van a szponzor orvosi monitorjára, vagy bármely egyidejű rosszindulatú daganatra, amely miatt a beteg terápiában részesül.
12. Aktív, ellenőrizetlen fertőzés a beiratkozáskor.
13. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy elektrokardiogram (EKG) szűréskor Fridericia képletével korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 milliszekundum alkalmazásával.

14. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a következők bármelyikét:

    1. Stroke, tranziens ischaemiás roham, instabil angina pectoris vagy dokumentált szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 12 hónapon belül.
    2. Tünetekkel járó szívburokgyulladás vagy klinikailag jelentős pericardialis folyadékgyülem vagy szívizomgyulladás.
    3. Dokumentált pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
    4. Kontrollálatlan, tartós magas vérnyomás, ha a szisztolés vérnyomás > 170 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm.

15. A betegek a következő szívvezetési rendellenességekkel rendelkeznek:

    1. Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat.
    2. Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel.
    3. Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség.
    4. Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel.
16. A betegeknek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban.
17. Ösztrogének, ciprotoeron-acetát vagy glükokortikoidok (napi 10 mg prednizonnak megfelelő dózisnál nagyobb dózisban) a kezelés tervezett 1. napját megelőző 4 héten belül.
18. A vizsgálat lefolytatásában közvetlenül részt vevő vizsgálóhelyi személyzet és családtagjaik, a helyszíni munkatársak, akiket egyébként a vizsgáló felügyel, vagy olyan betegek, akik a vizsgálat megbízójának alkalmazottai, beleértve családtagjaikat is, akik közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában.
19. Egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban, kivéve az egyéb transzlációs vagy megfigyelési vizsgálatokat (amelyek terápiás beavatkozás nélküliek).