Enzalutamide Plus Talazoparib per il trattamento del cancro alla prostata sensibile agli ormoni (ZZ-First) (ZZ-First)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti (>18 anni) che hanno firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Malattia metastatica ad alto volume documentata alla scintigrafia ossea o alla tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI), definita come la presenza di una malattia viscerale e/o di almeno quattro metastasi ossee alla scintigrafia ossea, con almeno una di esse oltre la spina dorsale/bacino.
5. Aspettativa di vita ≥ 12 mesi.

6. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente senza predominanza di caratteristiche a piccole cellule o neuroendocrine secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) basate su test locali sulla più recente biopsia analizzata.

   Nota: la conferma centrale dell'adenocarcinoma non è richiesta per l'ingresso nello studio. Tuttavia, i blocchi di tessuto o i vetrini devono essere inviati per confermare le diagnosi da un laboratorio centrale designato dallo Sponsor retrospettivamente e/o analisi esplorative di biomarcatori.

7. Disponibilità e capacità di fornire biopsie accoppiate al tumore durante la partecipazione allo studio al fine di eseguire studi esplorativi. All'ingresso nello studio, verrà fornita la biopsia del tumore più recente dall'ultima progressione da tessuti metastatici o primari. Se non fattibile, l'idoneità del paziente deve essere valutata da un designato qualificato dello Sponsor.

8. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

   1. Ematologico: conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L; Conta piastrinica > 100,0 x109/L; Emoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.

      Nota: saranno esclusi i pazienti che ricevono fattori di crescita o trasfusioni di sangue entro 14 giorni prima di ottenere i valori ematologici allo screening.

   2. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (≤ 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee).
   3. Renale: creatinina sierica < 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
   4. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare l'INR e/o l'aPTT.
   5. Stato nutrizionale: Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL.
9. I dosaggi di bifosfonati o denosumab devono essere rimasti stabili per almeno 4 settimane prima del giorno 1 per i pazienti che ricevono queste terapie.
10. I pazienti devono accettare di utilizzare il preservativo quando intrattengono rapporti sessuali con una donna incinta durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di enzalutamide o almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di talazoparib (PF-06944076), a seconda di quale evento si verifichi dopo. I pazienti devono anche accettare di utilizzare un'ulteriore forma di contraccezione altamente efficace o due metodi contraccettivi efficaci, quando hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di enzalutamide o almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di talazoparib (PF-06944076), a seconda dell'evento che si verifica più tardi.
11. Deve accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di enzalutamide o almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di talazoparib (PF-06944076), a seconda di quale evento si verifichi successivamente.
12. PSA ≥ 4 ng/mL alla diagnosi o prima di iniziare la terapia ADT.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con enzalutamide, apalutamide, darolutamide o abiraterone acetato.
2. Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale o provocare l'incapacità o la riluttanza a deglutire le pillole.
3. Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco per talazoparib (PF-06944076) ed enzalutamide.

4. Precedente terapia sistemica per carcinoma prostatico metastatico (mPCa). Nota: l'inizio della terapia di privazione degli androgeni (ADT) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio sarebbe consentito (con o senza antiandrogeni di prima generazione), a condizione che sia stato prelevato un campione di biopsia del tumore prima dell'inizio dell'ADT sia reso disponibile per gli studi sui biomarcatori e dopo approvazione da parte dello sponsor. Se il paziente è stato avviato con antiandrogeni di prima generazione, questi sarebbero stati interrotti prima della randomizzazione.

   Nota: i pazienti con recidiva dopo aver ricevuto un regime basato su ADT in ambiente neoadiuvante o adiuvante saranno idonei per lo studio se la progressione metastatica si è verificata durante i livelli di testosterone non castrato o almeno 12 mesi dopo l'interruzione dell'ADT.

5. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 28 giorni (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva.
7. Compressione del midollo spinale sintomatica o imminente o sindrome della cauda equina.
8. Il soggetto ha una storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (es. precedente trauma cerebrale significativo, malformazioni vascolari cerebrali, ...) o soggetti che hanno avuto perdita di coscienza inspiegabile o attacchi ischemici transitori entro 1 anno prima del Giorno 1 programmato di trattamento.
9. Radioterapia terapeutica entro 14 giorni (sette giorni per la radioterapia palliativa a campo limitato) prima dell'arruolamento nello studio, o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) del National Cancer Insitute -CTCAE) versione (v.)5.0.
10. Chirurgia maggiore (definita come che richiede anestesia generale) o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio dei farmaci in studio, o pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
11. Anamnesi di un altro tumore maligno entro tre anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ, carcinoma cutaneo non melanoma o stadio 0 o stadio 1 dell'American Joint Committee on Cancer che ha una remota probabilità di recidiva secondo il parere dello sperimentatore e è richiesto il Monitor Medico dello Sponsor, o qualsiasi tumore maligno concomitante per il quale il paziente sta ricevendo la terapia.
12. Infezione attiva incontrollata al momento dell'arruolamento.
13. Sindrome congenita del QT lungo o elettrocardiogramma (ECG) allo screening con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 500 millisecondi.

14. Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusi ma non limitati a uno dei seguenti:

    1. Ictus, attacco ischemico transitorio, angina pectoris instabile o infarto del miocardio documentato entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.
    2. Pericardite sintomatica o versamento pericardico clinicamente significativo o miocardite.
    3. Insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    4. Ipertensione incontrollata e persistente definita come pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.

15. I pazienti presentano una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca:

    1. Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
    2. Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
    3. Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
    4. Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci.
16. - I pazienti presentano qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
17. Trattamento con estrogeni, ciprotoerone acetato o glucocorticoidi (a una dose superiore all'equivalente di 10 mg/die di prednisone) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 programmato di trattamento.
18. Membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e dei loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o pazienti che sono dipendenti dello sponsor della sperimentazione, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
19. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici, ad eccezione di altri studi traslazionali o studi osservazionali (definiti come quelli senza intervento terapeutico).