Enzalutamida mais talazoparibe para o tratamento do câncer de próstata sensível a hormônios (ZZ-First) (ZZ-First)

Critério de inclusão:

1. Pacientes adultos (>18 anos) que assinaram o termo de consentimento informado (TCLE) antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Doença metastática de alto volume documentada em cintilografia óssea ou tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM), definida como a presença de doença visceral e/ou pelo menos quatro metástases ósseas na cintilografia óssea, com pelo menos uma delas além da coluna/pelve.
5. Expectativa de vida ≥ 12 meses.

6. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem predominância de células pequenas ou características neuroendócrinas de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) com base em testes locais na biópsia analisada mais recente.

   Nota: A confirmação central de adenocarcinoma não é necessária para a entrada no estudo. No entanto, blocos de tecido, ou lâminas, devem ser submetidos para confirmar os diagnósticos por um laboratório central designado pelo Patrocinador retrospectivamente e/ou análises exploratórias de biomarcadores.

7. Vontade e capacidade de fornecer biópsias pareadas de tumor durante a participação no estudo, a fim de realizar estudos exploratórios. Na entrada do estudo, será fornecida a biópsia do tumor mais recente desde a última progressão de tecidos metastáticos ou primários. Se não for viável, a elegibilidade do paciente deve ser avaliada por um representante qualificado do Patrocinador.

8. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1, definido pelo seguinte:

   1. Hematológicas: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1,5 x 109/L; Contagem de plaquetas > 100,0 x109/L; Hemoglobina (Hb) > 9,0 g/dL.

      Nota: Serão excluídos os pacientes que receberam fatores de crescimento ou transfusões de sangue até 14 dias antes da obtenção dos valores hematológicos na triagem.

   2. Hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (≤ 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas).
   3. Renal: Creatinina sérica < 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault.
   4. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e/ou aPTT.
   5. Estado nutricional: Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL.
9. A dosagem de bisfosfonatos ou denosumabe deve estar estável por pelo menos 4 semanas antes do Dia 1 para pacientes recebendo essas terapias.
10. Os pacientes devem concordar em usar preservativo quando estiverem envolvidos em atividade sexual com uma mulher grávida durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de enzalutamida ou pelo menos 120 dias após a última dose de talazoparibe (PF-06944076), o que ocorrer mais tarde. Os pacientes também devem concordar em usar uma forma adicional de contracepção altamente eficaz ou dois métodos contraceptivos eficazes, quando tiverem relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de enzalutamida ou pelo menos 120 dias após a última dose de talazoparibe (PF-06944076), o que ocorrer depois.
11. Deve concordar em abster-se de doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de enzalutamida ou pelo menos 120 dias após a última dose de talazoparibe (PF-06944076), o que ocorrer mais tarde.
12. PSA ≥ 4 ng/mL no diagnóstico ou antes de iniciar a terapia ADT.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou acetato de abiraterona.
2. História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou resulte na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
3. Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento talazoparibe (PF-06944076) e enzalutamida.

4. Terapia sistêmica prévia para câncer de próstata metastático (mPCa). Nota: O início da terapia de privação de androgênio (ADT) dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo seria permitido (com ou sem antiandrogênios de primeira geração), desde que uma amostra de biópsia do tumor fosse coletada antes do início da ADT ser disponibilizada para estudos de biomarcadores e após aprovação do patrocinador. Se o paciente iniciou antiandrogênios de primeira geração, estes seriam descontinuados antes da randomização.

   Nota: Os pacientes com recidiva após terem recebido um regime baseado em ADT em ambiente neoadjuvante ou adjuvante serão adequados para o estudo se a progressão metastática ocorrer durante níveis de testosterona não castrada ou pelo menos 12 meses após a descontinuação da ADT.

5. Tratamento com terapia de câncer aprovada ou em investigação dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento - o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas ou doença leptomeníngea ativa.
7. Compressão sintomática ou iminente da medula espinhal ou síndrome da cauda equina.
8. O sujeito tem um histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão (ou seja, trauma cerebral significativo anterior, malformações vasculares cerebrais, ...) ou indivíduos que tiveram perda inexplicável de consciência ou ataques isquêmicos transitórios dentro de 1 ano antes do Dia 1 de tratamento programado.
9. Radioterapia terapêutica dentro de 14 dias (sete dias para radioterapia paliativa de campo limitado) antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para grau ≤ 1 de acordo com o National Cancer Institute ́s Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI -CTCAE) versão (v.)5.0.
10. Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início dos medicamentos do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte.
11. História de outra malignidade dentro de três anos da inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ, carcinoma de pele não melanoma ou câncer de estágio 0 ou estágio 1 do Comitê Conjunto Americano de Câncer que tem uma probabilidade remota de recorrência na opinião do investigador e o Monitor Médico do Patrocinador é necessário, ou qualquer malignidade concomitante para a qual o paciente está recebendo terapia.
12. Infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
13. Síndrome do QT longo congênito ou Eletrocardiograma (ECG) na triagem com intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 milissegundos.

14. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, entre outros:

    1. AVC, ataque isquêmico transitório, angina pectoris instável ou infarto do miocárdio documentado nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.
    2. Pericardite sintomática ou derrame pericárdico clinicamente significativo ou miocardite.
    3. Insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
    4. Hipertensão persistente não controlada definida como pressão arterial sistólica > 170 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg.

15. Os pacientes têm qualquer uma das seguintes anormalidades de condução cardíaca:

    1. Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
    2. Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
    3. Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
    4. Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos.
16. Os pacientes têm qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
17. Tratamento com estrogênios, acetato de ciprotoerona ou glicocorticóides (em uma dose maior que o equivalente a 10 mg/dia de prednisona) nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 de tratamento programado.
18. Membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou pacientes que são funcionários do patrocinador do estudo, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.
19. Participação concomitante em outro ensaio clínico, exceto outros estudos translacionais ou estudos observacionais (definidos como aqueles sem intervenção terapêutica).