针对与器官功能障碍相关的 SARS-CoV-2 (COVID-19) 的个体化免疫疗法 (ESCAPE)
通过个性化免疫治疗方法有效管理与新型 SARS-CoV-2 病毒 (COVID-19) 感染相关的器官功能障碍：ESCAPE 临床试验
研究概览
详细说明
自 2019 年 11 月以来，人类正在经历一场由新型 SARS 冠状病毒 19 (SARS-CoV-2) 引起的新大流行。 截至 2020 年 3 月 16 日，全世界报告了 170,191 起记录在案的病例，其中 6,526 人死亡1。 对这些患者的临床特征分析表明，在重症急性呼吸衰竭患者中，死亡风险高达 60%2。 主要临床特征是合并症的存在和年龄超过 60 岁，而主要实验室检查结果是白细胞减少和淋巴细胞减少伴肝功能障碍和 D-二聚体增加 3, 4。 据报道，这些患者患有强烈的促炎症反应，其中高细胞因子血症占主导地位 5, 6。
上述特征导致考虑这种危重病症的两个主要发病机制：巨噬细胞活化综合征 (MAS) 和免疫失调。 对机制和管理的早期和正确的理解是最重要的。 这只能通过治疗方案来实现，在该方案中，可以通过使用生物标志物和提供旨在纠正免疫失调的精确治疗来早期识别免疫状态。
希腊败血症研究组的数据表明，使用血清铁蛋白可以可靠地诊断 MAS7。 大于 4,420ng/ml 的浓度具有 97.3% 的诊断特异性和 98% 的阴性预测值。 根据这些数据，患有 2 型糖尿病和心力衰竭等合并症的患者发生 MAS 的风险更大，这些患者容易被组织巨噬细胞过度产生白细胞介素 (IL)-1β8。 最近对患有严重脓毒症和 MAS 的患者进行的回顾性分析表明，使用阿那白滞素可将 28 天死亡率降低 30%9。 Anakinra 是人 IL-1β 受体的重组拮抗剂。 IL-1β 过量产生是 MAS 发病机制的标志。 一项针对 906 名患者的 III 期研究结果表明，阿那白滞素是一种非常安全的药物：既没有死亡率过高，也没有增加对继发感染的易感性 9。 自 2017 年 11 月起，题为“A trial of validation and restoration of immune dysfunction in severe infections and sepsis, PROVIDE”的随机临床试验（EudraCT 编号：2017-002171-26，国家伦理委员会批准 78/17，批准 IS 75/ 17 由国家药物组织，ClinicalTrials.gov NCT03332225）。 在这项研究中，患有败血症和实验室诊断为 MAS 的患者被随机分配接受安慰剂或阿那白滞素治疗 7 天。 入组于 2019 年 12 月完成，没有药物相关不良事件的报告。
希腊脓毒症研究小组最近未发表的数据表明，免疫失调患者具有与 IL-6 升高相关的严重淋巴细胞减少症。 这与 H1N1 流感大流行的证据一致，肺炎患者有大量淋巴细胞减少和 T 调节性淋巴细胞 (Treg) 增加。 Treg 的这种增加在患有糖尿病、慢性心力衰竭和慢性阻塞性肺病等合并症的患者中很明显 10, 11。 IL-6 阻滞剂 tocilizumab 是逆转这种免疫失调的有前途的候选药物。
ESCAPE 是针对 SARS-CoV-2 威胁生命的器官功能障碍的个性化管理的地址。 更准确地说，感染 SARS-CoV-2 并伴有 MAS 和免疫失调的患者将分别接受阿那白滞素和托珠单抗治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Athens、希腊、12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens、希腊、11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens、希腊、11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
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Athens、希腊、11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
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Athens、希腊、11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
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Athens、希腊、16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Elefsína、希腊、19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Larissa、希腊、41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa、希腊、41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Thessaloniki、希腊、54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki、希腊、546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki、希腊、546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki、希腊、546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
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Thessaloniki、希腊、54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Haidari
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Athens、Haidari、希腊、12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina、Ioannina、希腊、45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Rion
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Patras、Rion、希腊、26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄等于或大于 18 岁
- 男性或女性性别
- 如果是女性，则不愿意在研究期间继续怀孕。
- 如果患者无法同意，则由患者或一位一级亲属/配偶提供书面知情同意书
- 使用世界卫生组织定义的分子技术确认感染 SARS-CoV-2 病毒11
器官功能障碍定义为存在以下至少一种情况：
- SOFA总分大于或等于2；
- 累及下呼吸道
- MAS 或免疫失调的实验室文件。 MAS 由大于 4,420ng/ml 的任何血清铁蛋白的发现记录。 免疫失调由两项发现的组合记录：a) 血清铁蛋白等于或低于 4,420ng/ml； b) 血液 CD14-单核细胞细胞膜上的 HLA-DR 膜分子受体少于 5,000 个或血液 CD14-单核细胞细胞膜上 HLA-DR 的 MFI 少于 30，如通过流式细胞术计数
排除标准：
- 18岁以下
- 拒绝书面知情同意
- 任何 IV 期恶性肿瘤
- 任何不复苏的决定
- 活动性结核病 (TB) 由结核病治疗药物的共同给药定义
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
- 任何原发性免疫缺陷
- 在过去 15 天内口服或静脉注射皮质类固醇，每日剂量等于或大于 0.4 mg 泼尼松或更大。
- 最近一个月任何抗细胞因子生物治疗
- 系统性红斑狼疮病史
- 多发性硬化症或任何其他脱髓鞘疾病的病史。
- 怀孕或哺乳。 在纳入研究之前，将通过尿液妊娠试验筛选有生育能力的女性
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：阿那白滞素
如果诊断为 MAS，静脉注射阿那白滞素 200mg，每天 3 次（每 8 小时一次），持续 7 天。
将接受阿那白滞素治疗并患有肾功能障碍的患者将接受 50% 的剂量，即每天三次 100 毫克阿那白滞素，持续 15 天
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在用阿那白滞素治疗 MAS 的情况下
其他名称：
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实验性的：托珠单抗
如果诊断为免疫失调，IV tocilizumab 8mg/kg 体重一次，最多 800mg。 如果这些患者符合以下托珠单抗禁忌症之一，他们将接受上述剂量的阿那白滞素：
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在诊断为免疫失调的情况下使用托珠单抗治疗
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基线总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化
大体时间：参观学习第 8 天
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在研究第 8 天时，基线序贯器官衰竭评估 SOFA 评分与实测序贯器官衰竭评估 SOFA 评分之间至少降低 25%
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参观学习第 8 天
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肺受累测量的改进
大体时间：参观学习第 8 天
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在研究第 8 天解决了导致研究纳入的所有下呼吸道标准（影像学研究结果除外）
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参观学习第 8 天
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PO2/FiO2 比率增加
大体时间：参观学习第 8 天
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PO2/FiO2 比率在基线和研究访问第 8 天之间至少增加 50%
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参观学习第 8 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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登记受试者的基线总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分变化与历史比较者的比较
大体时间：筛选，第 8 天
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基线和研究访问第 8 天之间的总序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化将与希腊败血症研究组数据库中的历史比较者进行比较（序贯器官衰竭评估范围 0-24，高分与最差结果相关）
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筛选，第 8 天
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登记受试者的肺受累测量值变化与历史比较者的比较
大体时间：筛选，第 8 天
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基线和研究访视第 8 天之间的肺受累测量值变化将与希腊脓毒症研究组数据库中的历史比较对象进行比较
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筛选，第 8 天
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入组受试者的 pO2/FiO2 比率与历史比较者的比较
大体时间：筛选，第 8 天
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PO2/FiO2 比率增加与希腊脓毒症研究组数据库中的历史比较者的比较
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筛选，第 8 天
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序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分的变化
大体时间：第28天
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第28天序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的变化（序贯器官衰竭评估范围0-24，高分与最差结果相关）
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第28天
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死亡率
大体时间：第28天
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第 28 天的死亡率
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第28天
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死亡率
大体时间：90天
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第 90 天的死亡率
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90天
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细胞因子刺激
大体时间：筛选，第 4 天
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来自外周血单核细胞的细胞因子刺激将在第 0 天和第 4 天之间进行比较
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筛选，第 4 天
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基因表达
大体时间：筛选，第 4 天
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外周血单个核细胞的基因表达将在第 0 天和第 4 天之间进行比较
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筛选，第 4 天
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血清/血浆蛋白
大体时间：筛选，第 4 天
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第 0 天和第 4 天之间血清/血浆蛋白的变化
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筛选，第 4 天
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免疫功能分类
大体时间：放映
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由于没有 MAS 或免疫失调的特征而未参加研究药物的筛查患者的免疫功能分类
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放映
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Apostolos Armaganidis, MD, PhD、National Kapodistrian University of Athens, Medical School
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- Escape
- 2020-001039-29 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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