Personalizovaná imunoterapie SARS-CoV-2 (COVID-19) spojená s orgánovou dysfunkcí (ESCAPE)
Účinnost v léčbě orgánové dysfunkce spojené s infekcí novým virem SARS-CoV-2 (COVID-19) prostřednictvím personalizovaného imunoterapeutického přístupu: klinická studie ESCAPE
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Lidstvo zažívá od listopadu 2019 novou pandemii nového SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2). K 16. březnu 2020 bylo celosvětově hlášeno 170 191 zdokumentovaných případů, z nichž 6 526 zemřelo1. Analýza klinických charakteristik těchto pacientů ukázala, že u kriticky nemocných s akutním respiračním selháním bylo riziko úmrtí až 60 %2. Hlavním klinickým znakem je přítomnost komorbidit a věk nad 60 let, přičemž hlavními laboratorními nálezy jsou leukopenie a lymfopenie s jaterní dysfunkcí a zvýšením D-dimerů3,4. Uvádí se také, že tito pacienti trpí intenzivním prozánětlivým onemocněním, kde převažuje hypercytokinémie5,6.
Výše uvedené charakteristiky vedou k úvahám o dvou hlavních mechanismech patogeneze tohoto kritického stavu: syndromu aktivace makrofágů (MAS) a imunitní dysregulace. Prvořadý význam má včasné a správné pochopení mechanismu a řízení. Toho lze dosáhnout pouze pomocí terapeutického protokolu, kde lze včasné rozpoznání imunitního stavu provést pomocí biomarkerů a poskytnutím přesné léčby směřující ke korekci imunitní dysregulace.
Údaje skupiny Hellenic Sepsis Study Group ukazují, že MAS lze spolehlivě diagnostikovat pomocí sérového feritinu7. Koncentrace vyšší než 4 420 ng/ml mají diagnostickou specificitu 97,3 % a negativní prediktivní hodnotu 98 %. Podle těchto údajů je riziko rozvoje MAS vyšší u pacientů s komorbiditami, jako je diabetes mellitus 2. typu a srdeční selhání, kteří jsou náchylní k hyperprodukci interleukinu (IL)-1β tkáňovými makrofágy8. Nedávná retrospektivní analýza pacientů s těžkou sepsí a MAS ukázala, že podávání anakinry snížilo 28denní mortalitu o 30 %9. Anakinra je rekombinantní antagonista lidského IL-1p receptoru. Nadprodukce IL-lp je charakteristickým znakem patogeneze MAS. Výsledky studie fáze III u 906 pacientů ukázaly, že anakinra je velmi bezpečný lék: nedocházelo k nadměrné mortalitě ani zvýšené náchylnosti k sekundárním infekcím9. Od listopadu 2017 probíhá randomizovaná klinická studie s názvem „Zkouška validace a obnovy imunitní dysfunkce u těžkých infekcí a sepse, PROVIDE“ (číslo EudraCT: 2017-002171-26, schválení 78/17 Národní etickou komisí, schválení IS 75/ 17 Národní organizací pro léky, ClinicalTrials.gov NCT03332225). V této studii jsou pacienti se sepsí a laboratorní diagnózou MAS randomizováni k léčbě placebem nebo anakinrou po dobu sedmi dnů. Registrace byla dokončena v prosinci 2019 a nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky související s drogami.
Nedávná nepublikovaná data Hellenic Sepsis Study Group ukazují, že pacienti s imunitní dysregulací mají hlubokou lymfopenii spojenou se zvýšeným IL-6. To je v souladu s důkazy o pandemii H1N1, kdy pacienti s pneumonií měli podstatnou lymfopenii a zvýšené Τ regulační lymfocyty (Treg). Toto zvýšení Τreg bylo výrazné u pacientů s komorbiditami, jako je diabetes mellitus, chronické srdeční selhání a chronická obstrukční plicní nemoc10,11. Blokátor IL-6 tocilizumab je slibným kandidátem na zvrácení této imunitní dysregulace.
ESCAPE je adresou pro personalizovanou léčbu život ohrožující orgánové dysfunkce SARS-CoV-2. Přesněji řečeno, pacientům infikovaným SARS-CoV-2 spojeným s MAS a imunitní dysregulací bude podávána léčba anakinrou a tocilizumabem.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Athens, Řecko, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
-
Athens, Řecko, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
-
Athens, Řecko, 11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
-
Athens, Řecko, 11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
-
Athens, Řecko, 11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
-
Athens, Řecko, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
-
Elefsína, Řecko, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
-
Larissa, Řecko, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
-
Larissa, Řecko, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
-
Thessaloniki, Řecko, 54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Řecko, 546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Řecko, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Řecko, 546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
-
Thessaloniki, Řecko, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
-
-
Haidari
-
Athens, Haidari, Řecko, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
-
-
Ioannina
-
Ioánnina, Ioannina, Řecko, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
-
-
Rion
-
Patras, Rion, Řecko, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 18 let nebo vyšší
- Mužské nebo ženské pohlaví
- V případě žen neochota zůstat těhotná během období studie.
- Písemný informovaný souhlas poskytnutý pacientem nebo jedním příbuzným/manželem prvního stupně v případě, že pacienti nemohou dát souhlas
- Potvrzená infekce virem SARS-CoV-2 pomocí molekulárních technik definovaných Světovou zdravotnickou organizací11
Orgánová dysfunkce definovaná jako přítomnost alespoň jednoho z následujících stavů:
- Celkové skóre SOFA větší nebo rovné 2;
- Postižení dolních cest dýchacích
- Laboratorní dokumentace MAS nebo imunitní dysregulace. MAS je dokumentován nálezem jakéhokoli sérového feritinu vyšším než 4 420 ng/ml. imunitní dysregulace je dokumentována kombinací dvou nálezů: a) sérový feritin rovný nebo nižší než 4 420 ng/ml; a b) méně než 5 000 receptorů membránové molekuly HLA-DR na buněčné membráně krevních CD14-monocytů nebo méně než 30 MFI HLA-DR na buněčné membráně krevních CD14-monocytů, jak bylo zjištěno průtokovou cytometrií
Kritéria vyloučení:
- Věk pod 18 let
- Odmítnutí písemného informovaného souhlasu
- Jakákoli malignita stadia IV
- Žádné rozhodnutí neresuscitovat
- Aktivní tuberkulóza (TBC) definovaná současným podáváním léků k léčbě TBC
- Infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
- Jakákoli primární imunodeficience
- Perorální nebo IV příjem kortikosteroidů v denní dávce rovné nebo vyšší než 0,4 mg prednisonu nebo vyšší během posledních 15 dnů.
- Jakákoli anticytokinová biologická léčba za poslední měsíc
- Lékařská anamnéza systémového lupus erythematodes
- Roztroušená skleróza nebo jakákoli jiná demyelinizační porucha v anamnéze.
- Těhotenství nebo kojení. Ženy ve fertilním věku budou před zařazením do studie vyšetřeny těhotenským testem z moči
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Faktorové přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: anakinra
V případě diagnózy MAS, IV anakinra 200 mg třikrát denně (každých osm hodin) po dobu 7 dnů.
Pacienti, kteří budou léčeni anakinrou a kteří trpí dysfunkcí ledvin, budou dostávat 50 % dávky, tj. 100 mg anakinry třikrát denně po dobu 15 dnů
|
V případě diagnózy MAS léčba anakinrou
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: tocilizumab
V případě diagnózy imunitní dysregulace IV tocilizumab 8 mg/kg tělesné hmotnosti jednou až do maximální dávky 800 mg. Tito pacienti budou dostávat anakinru ve výše uvedené dávce v případě, že splňují jednu z následujících kontraindikací pro tocilizumab:
|
V případě diagnózy imunitní dysregulace léčba tocilizumabem
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna výchozího skóre celkového sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA).
Časové okno: Návštěva studijního dne 8
|
Alespoň 25% pokles mezi výchozím skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání SOFA skóre a naměřeným skóre SOFA hodnocením sekvenčního selhání orgánů v den studie 8
|
Návštěva studijního dne 8
|
|
Zlepšení měření postižení plic
Časové okno: Návštěva studijního dne 8
|
Vyřešení všech zahrnutých kritérií dolních cest dýchacích, které vedlo k zařazení do studie (kromě nálezů ze zobrazovacích studií) v den studie 8
|
Návštěva studijního dne 8
|
|
Zvýšení poměru pO2/FiO2
Časové okno: Navštivte studijní den 8
|
Alespoň 50% nárůst poměru pO2/FiO2 mezi výchozí hodnotou a studijní návštěvou 8. den
|
Navštivte studijní den 8
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Porovnání změny výchozího skóre celkového sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA) u zapsaných subjektů vůči historickým komparátorům
Časové okno: Promítání, den 8
|
Změna skóre celkového hodnocení sekvenčního selhání orgánů (SOFA) mezi výchozím stavem a 8. dnem studijní návštěvy bude porovnána s historickými komparátory z databáze Hellenic Sepsis Study Group (rozsah hodnocení sekvenčního selhání orgánů 0-24, vysoké skóre spojené s nejhorším výsledkem)
|
Promítání, den 8
|
|
Porovnání změny měření plicního postižení u zařazených subjektů vůči historickým komparátorům
Časové okno: Promítání, den 8
|
Změna měření postižení plic mezi výchozím stavem a 8. dnem studijní návštěvy bude porovnána s historickými komparátory z databáze Hellenic Sepsis Study Group Database
|
Promítání, den 8
|
|
Porovnání poměru pO2/FiO2 u zapsaných subjektů vůči historickým komparátorům
Časové okno: Promítání, den 8
|
Srovnání nárůstu poměru pO2/FiO2 vůči historickým komparátorům z Hellenic Sepsis Study Group Database
|
Promítání, den 8
|
|
Změna skóre sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA).
Časové okno: Den 28
|
Změna skóre sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA) v den 28 (rozsah hodnocení sekvenčního selhání orgánů 0-24, vysoké skóre spojené s nejhorším výsledkem)
|
Den 28
|
|
Míra úmrtnosti
Časové okno: Den 28
|
Úmrtnost v den 28
|
Den 28
|
|
Míra úmrtnosti
Časové okno: Den 90
|
Úmrtnost v den 90
|
Den 90
|
|
Cytokinová stimulace
Časové okno: Promítání, den 4
|
Cytokinová stimulace z mononukleárních buněk periferní krve bude porovnána mezi dny 0 a 4
|
Promítání, den 4
|
|
Genová exprese
Časové okno: Promítání, den 4
|
Genová exprese mononukleárních buněk periferní krve bude porovnána mezi dny 0 a 4
|
Promítání, den 4
|
|
Sérové/plazmatické proteiny
Časové okno: Promítání, den 4
|
Změna sérových/plazmatických proteinů mezi 0. a 4. dnem
|
Promítání, den 4
|
|
Klasifikace imunitní funkce
Časové okno: Promítání
|
Klasifikace imunitní funkce vyšetřovaných pacientů, kteří nejsou zařazeni do studovaného léku, protože nejsou charakterizováni MAS nebo imunitní dysregulací
|
Promítání
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Infekce Coronaviridae
- Infekce Nidovirales
- RNA virové infekce
- Infekce dýchacích cest
- Nemoci dýchacích cest
- Onemocnění imunitního systému
- Lymfoproliferativní poruchy
- Imunoproliferativní poruchy
- Pneumonie, virová
- Zápal plic
- Plicní onemocnění
- COVID-19
- Koronavirové infekce
- Infekce
- Virová onemocnění
- Syndrom aktivace makrofágů
- Antirevmatika
- Protein antagonista receptoru interleukinu 1
Další identifikační čísla studie
- Escape
- 2020-001039-29 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .