Személyre szabott immunterápia szervi diszfunkcióval összefüggő SARS-CoV-2 (COVID-19) kezelésére (ESCAPE)
Az új SARS-CoV-2 vírus (COVID-19) által okozott fertőzéssel összefüggő szervi diszfunkció kezelésének hatékonysága személyre szabott immunterápiás megközelítéssel: az ESCAPE klinikai vizsgálat
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az emberiség 2019 novembere óta új járványt él át az új SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2) miatt. 2020. március 16-ig világszerte 170 191 dokumentált esetet jelentettek, amelyből 6 526 meghalt1. E betegek klinikai jellemzőinek elemzése azt mutatta, hogy az akut légzési elégtelenségben szenvedők körében a halálozási kockázat 60% volt2. A fő klinikai jellemző a társbetegségek jelenléte és a 60 év feletti életkor, míg a fő laboratóriumi leletek a leukopenia és lymphopenia májműködési zavarral és a D-dimerek növekedésével3,4. Arról is beszámoltak, hogy ezek a betegek intenzív gyulladást előidéző betegségben szenvednek, ahol a hipercitokinémia dominál5,6.
A fenti jellemzők alapján ennek a kritikus állapotnak a patogenezisének két fő mechanizmusát kell figyelembe venni: a makrofág aktivációs szindrómát (MAS) és az immunrendszer diszregulációját. A mechanizmus és a kezelés korai és helyes megértése kiemelten fontos. Ez csak olyan terápiás protokollal érhető el, ahol az immunállapot korai felismerése biomarkerek alkalmazásával és az immunrendszeri diszreguláció korrekcióját célzó, precíz kezelés elvégzésével valósítható meg.
A Hellenic Sepsis Study Group adatai azt mutatják, hogy a MAS megbízhatóan diagnosztizálható szérum ferritin segítségével7. A 4420 ng/ml-nél nagyobb koncentrációk 97,3%-os diagnosztikai specificitással és 98%-os negatív prediktív értékkel rendelkeznek. Ezen adatok szerint a MAS kialakulásának kockázata nagyobb a 2-es típusú diabetes mellitusban és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik hajlamosak az interleukin (IL)-1β szöveti makrofágok általi hipertermelésére8. A súlyos szepszisben és MAS-ban szenvedő betegek közelmúltbeli retrospektív elemzése kimutatta, hogy az anakinra alkalmazása 30%-kal csökkentette a 28 napos mortalitást9. Az Anakinra a humán IL-1β receptor rekombináns antagonistája. Az IL-1β túltermelés a MAS patogenezisének ismertetőjele. Egy 906 beteg bevonásával végzett III. fázisú vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az anakinra nagyon biztonságos gyógyszer: nem volt sem túlzott mortalitás, sem fokozott érzékenység a másodlagos fertőzésekre9. 2017 novembere óta zajlik „A súlyos fertőzések és szepszis immunrendszeri zavarainak validálásának és helyreállításának vizsgálata, PROVIDE” című randomizált klinikai vizsgálat (EudraCT szám: 2017-002171-26, Nemzeti Etikai Bizottság jóváhagyása 78/17, jóváhagyás IS 75/ 17, a National Organisation for Medicines, ClinicalTrials.gov NCT03332225). Ebben a vizsgálatban a szepszisben és laboratóriumi MAS-ban diagnosztizált betegeket placebóval vagy anakinrával hét napig tartó kezelésre randomizálják. A beiratkozás 2019 decemberében befejeződött, és nem jelentettek gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket.
A Hellenic Sepsis Study Group legújabb, nem publikált adatai azt mutatják, hogy az immunrendszer diszregulációjában szenvedő betegek mély lymphopeniában szenvednek, ami az IL-6 emelkedett szintjéhez kapcsolódik. Ez összhangban van a H1N1-járvány bizonyítékaival, ahol a tüdőgyulladásban szenvedő betegek jelentős lymphopeniát és megnövekedett Τ szabályozó limfociták (Treg) számot mutattak. Ez a Τreg növekedése kiemelkedő volt az olyan társbetegségekben szenvedő betegek körében, mint a diabetes mellitus, a krónikus szívelégtelenség és a krónikus obstruktív tüdőbetegség10,11. Az IL-6 blokkoló tocilizumab ígéretes jelölt ennek az immunrendszeri diszregulációnak a megfordítására.
Az ESCAPE az életveszélyes szervi működési zavarok SARS-CoV-2 általi személyre szabott kezelésének címe. Pontosabban, a MAS-hoz és immunrendszeri zavarokhoz kapcsolódó SARS-CoV-2-vel fertőzött betegek anakinrával, illetve tocilizumabbal kapnak kezelést.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Athens, Görögország, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
-
Athens, Görögország, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
-
Athens, Görögország, 11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
-
Athens, Görögország, 11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
-
Athens, Görögország, 11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
-
Athens, Görögország, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
-
Elefsína, Görögország, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
-
Larissa, Görögország, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
-
Larissa, Görögország, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
-
Thessaloniki, Görögország, 54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Görögország, 546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Görögország, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Görögország, 546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
-
Thessaloniki, Görögország, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
-
-
Haidari
-
Athens, Haidari, Görögország, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
-
-
Ioannina
-
Ioánnina, Ioannina, Görögország, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
-
-
Rion
-
Patras, Rion, Görögország, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor 18 év vagy annál idősebb
- Férfi vagy női nem
- Nők esetében a terhességre való hajlandóság a vizsgálati időszak alatt.
- A beteg vagy az egyik elsőfokú hozzátartozó/házastárs írásos beleegyezése, ha a beteg nem tud beleegyezni
- A SARS-CoV-2 vírus általi megerősített fertőzés az Egészségügyi Világszervezet által meghatározott molekuláris technikákkal11
A szerv működési zavara az alábbi állapotok legalább egyikének fennállásaként definiálható:
- A SOFA összpontszáma nagyobb vagy egyenlő, mint 2;
- Az alsó légutak érintettsége
- MAS vagy immunrendszeri diszreguláció laboratóriumi dokumentációja. A MAS-t bármely 4420 ng/ml-nél nagyobb szérumferritin lelet dokumentálja. az immunrendszer diszregulációját két lelet kombinációja dokumentálja: a) szérum ferritin 4420 ng/ml vagy annál alacsonyabb; és b) kevesebb mint 5000 HLA-DR membránmolekula receptora a vér CD14-monociták sejtmembránján vagy kevesebb, mint 30 MFI HLA-DR a vér CD14-monociták sejtmembránján, áramlási citometriával számolva
Kizárási kritériumok:
- 18 év alatti életkor
- Megtagadás írásos beleegyezés esetén
- Bármilyen IV. stádiumú rosszindulatú daganat
- Bármelyik nem éleszti újra a döntést
- Aktív tuberkulózis (TB), amelyet a tbc kezelésére szolgáló gyógyszerek egyidejű alkalmazása határozza meg
- Humán immunhiány vírus (HIV) által okozott fertőzés
- Bármilyen elsődleges immunhiány
- Kortikoszteroidok orális vagy intravénás bevétele 0,4 mg prednizon vagy annál nagyobb napi dózisban az elmúlt 15 napban.
- Bármilyen citokinellenes biológiai kezelés az elmúlt egy hónapban
- A szisztémás lupus erythematosus kórtörténete
- Sclerosis multiplex vagy bármely más demyelinizációs rendellenesség kórtörténete.
- Terhesség vagy szoptatás. A fogamzóképes nőket vizeletben végzett terhességi teszttel szűrik, mielőtt bevonják őket a vizsgálatba
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Tényező hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: anakinra
MAS diagnózisa esetén IV anakinra 200 mg naponta háromszor (nyolcóránként) 7 napon keresztül.
Azok a betegek, akik anakinra kezelésben részesülnek és veseelégtelenségben szenvednek, az adag 50%-át, azaz 100 mg anakinrát kapnak naponta háromszor 15 napon keresztül.
|
MAS diagnózisa esetén anakinra kezelés
Más nevek:
|
|
Kísérleti: tocilizumab
Immunszabályozási zavar diagnosztizálása esetén IV tocilizumab 8mg/ttkg egyszer, maximum 800mg. Ezek a betegek anakinrát kapnak a fenti dózisban, ha megfelelnek a tocilizumab alábbi ellenjavallatok valamelyikének:
|
Immunszabályozási zavar diagnózisa esetén tocilizumab kezelés
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A teljes szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének (SOFA) kiindulási pontjának változása
Időkeret: Látogasson el a 8. tanulmányi napra
|
Legalább 25%-os csökkenés a kiindulási szekvenciális szervi elégtelenség értékelése SOFA pontszám és a mért szekvenciális szervi elégtelenség értékelése SOFA pontszám között a 8. vizsgálati napon
|
Látogasson el a 8. tanulmányi napra
|
|
A tüdő érintettség mérésének javítása
Időkeret: Látogasson el a 8. tanulmányi napra
|
Az alsó légutakra vonatkozó összes olyan kritérium megoldása, amely a vizsgálatba való bevonáshoz vezetett (kivéve a képalkotó vizsgálatok eredményeit) a 8. vizsgálati napon
|
Látogasson el a 8. tanulmányi napra
|
|
A pO2/FiO2 arány növekedése
Időkeret: Látogassa meg a 8. tanulmányi napot
|
A pO2/FiO2 arány legalább 50%-os növekedése az alapvonal és a vizsgálati látogatás között a 8. nap között
|
Látogassa meg a 8. tanulmányi napot
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A teljes szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének (SOFA) kiindulási értékének változásának összehasonlítása a beiratkozott alanyokban a korábbi összehasonlítókkal
Időkeret: Vetítés, 8. nap
|
A teljes szekvenciális szervelégtelenség értékelési (SOFA) pontszámának változását az alapvonal és a vizsgálati látogatás 8. napja között összehasonlítják a Hellenic Sepsis Study Group Database történelmi összehasonlító adataival (a szekvenciális szervelégtelenség értékelési tartománya 0-24, magas pontszám a legrosszabb eredménnyel jár)
|
Vetítés, 8. nap
|
|
A beiratkozott alanyok tüdőérintettségi méréseinek változásának összehasonlítása a történelmi összehasonlítókkal
Időkeret: Vetítés, 8. nap
|
A tüdő érintettségi méréseinek változását az alapvonal és a vizsgálati látogatás 8. napja között összehasonlítják a Hellenic Sepsis Study Group Database történelmi összehasonlító adataival
|
Vetítés, 8. nap
|
|
A beiratkozott alanyok pO2/FiO2 arányának összehasonlítása a korábbi összehasonlítókkal
Időkeret: Vetítés, 8. nap
|
A pO2/FiO2 arány növekedésének összehasonlítása a Hellenic Sepsis Study Group adatbázisból származó történelmi összehasonlító adatokkal
|
Vetítés, 8. nap
|
|
A szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének (SOFA) pontszámának változása
Időkeret: 28. nap
|
A szekvenciális szervelégtelenség értékelésének (SOFA) pontszámának változása a 28. napon (a szekvenciális szervelégtelenség értékelési tartománya 0-24, a legmagasabb pontszám a legrosszabb eredménnyel jár)
|
28. nap
|
|
Halandósági ráta
Időkeret: 28. nap
|
Halálozás a 28. napon
|
28. nap
|
|
Halandósági ráta
Időkeret: 90. nap
|
Halálozás a 90. napon
|
90. nap
|
|
Citokin stimuláció
Időkeret: Vetítés, 4. nap
|
A perifériás vér mononukleáris sejtjeinek citokin stimulációját a 0. és a 4. nap között összehasonlítják
|
Vetítés, 4. nap
|
|
Gén kifejezés
Időkeret: Vetítés, 4. nap
|
A perifériás vér mononukleáris sejtjeinek génexpresszióját a 0. és 4. nap között hasonlítjuk össze
|
Vetítés, 4. nap
|
|
Szérum/plazmafehérjék
Időkeret: Vetítés, 4. nap
|
A szérum/plazmafehérjék változása a 0. és 4. nap között
|
Vetítés, 4. nap
|
|
Az immunfunkciók osztályozása
Időkeret: Szűrés
|
A szűrt betegek immunfunkciójának osztályozása, akik nem vettek részt a vizsgálati gyógyszerben, mivel nem jellemzik őket MAS vagy immunrendszeri diszreguláció
|
Szűrés
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Coronaviridae fertőzések
- Nidovirales fertőzések
- RNS vírusfertőzések
- Légúti fertőzések
- Légúti betegségek
- Immunrendszeri betegségek
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Tüdőgyulladás, vírusos
- Tüdőgyulladás
- Tüdőbetegségek
- COVID-19
- Koronavírus fertőzések
- Fertőzések
- Vírusos betegségek
- Makrofág aktivációs szindróma
- Reumaellenes szerek
- Interleukin 1 receptor antagonista fehérje
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- Escape
- 2020-001039-29 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .