Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gepersonaliseerde immunotherapie voor SARS-CoV-2 (COVID-19) geassocieerd met orgaandisfunctie (ESCAPE)

8 januari 2021 bijgewerkt door: Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Efficiëntie bij het beheer van orgaandisfunctie geassocieerd met infectie door het nieuwe SARS-CoV-2-virus (COVID-19) door middel van een gepersonaliseerde immunotherapiebenadering: de ESCAPE klinische studie

Ons doel is om één proef uit te voeren met gepersonaliseerde immunotherapie bij patiënten met SARS-CoV-2 (COVID-19) geassocieerd met orgaandisfunctie en met laboratoriumbevindingen van het macrofaagactiveringssyndroom of immuundisregulatie. Deze patiënten zullen worden geselecteerd door middel van een panel van biomarkers en laboratoriumbevindingen en ze zullen worden toegewezen aan een immunotherapiebehandeling op basis van hun behoeften.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De mensheid ervaart sinds november 2019 een nieuwe pandemie door het nieuwe SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2). Op 16 maart 2020 werden wereldwijd 170.191 gedocumenteerde gevallen gemeld, waarvan er 6.526 stierven1. De analyse van de klinische kenmerken van deze patiënten toonde aan dat onder degenen die ernstig ziek waren met acute respiratoire insufficiëntie, het risico op overlijden maar liefst 60% bedroeg2. Het belangrijkste klinische kenmerk is de aanwezigheid van comorbiditeiten en een leeftijd ouder dan 60 jaar, terwijl de belangrijkste laboratoriumbevindingen leukopenie en lymfopenie zijn met leverdisfunctie en toename van D-dimeren3,4. Er is ook gemeld dat deze patiënten lijden aan intense pro-ontsteking waarbij hypercytokinemie overheerst5,6.

De bovenstaande kenmerken leiden tot het overwegen van twee hoofdmechanismen van pathogenese van deze kritieke aandoening: macrofaagactiveringssyndroom (MAS) en immuunontregeling. Een vroeg en correct begrip van het mechanisme en het beheer zijn van het grootste belang. Dit kan alleen worden bereikt door middel van een therapeutisch protocol waarbij de vroege herkenning van de immuuntoestand kan worden gedaan met behulp van biomarkers en met de levering van de precieze behandeling die gericht is op de correctie van de immuundisregulatie.

Gegevens van de Hellenic Sepsis Study Group geven aan dat MAS betrouwbaar kan worden gediagnosticeerd met behulp van serumferritine7. Concentraties hoger dan 4.420 ng/ml hebben een diagnostische specificiteit van 97,3% en een negatief voorspellende waarde van 98%. Volgens deze gegevens is het risico op het ontwikkelen van MAS groter bij patiënten met comorbiditeiten zoals diabetes mellitus type 2 en hartfalen die vatbaar zijn voor hyperproductie van interleukine (IL)-1β door weefselmacrofagen8. Een recente retrospectieve analyse van patiënten met ernstige sepsis en MAS toonde aan dat de toediening van anakinra de mortaliteit na 28 dagen met 30% verminderde9. Anakinra is de recombinante antagonist van de menselijke IL-1β-receptor. Overproductie van IL-1β is het kenmerk van de pathogenese van MAS. De resultaten van een fase III-studie bij 906 patiënten toonden aan dat anakinra een zeer veilig geneesmiddel was: er was geen overmatige mortaliteit en ook geen verhoogde vatbaarheid voor secundaire infecties9. Sinds november 2017 is de gerandomiseerde klinische studie getiteld "A trial of validation and restore of immune dysfunction in ernstige infecties en sepsis, PROVIDE" (EudraCT-nummer: 2017-002171-26, goedkeuring 78/17 door de National Ethics Committee, goedkeuring IS 75/ 17 door de Nationale Organisatie voor Geneesmiddelen, ClinicalTrials.gov NCT03332225). In deze studie worden patiënten met sepsis en laboratoriumdiagnose van MAS gerandomiseerd naar een behandeling met placebo of anakinra gedurende zeven dagen. De inschrijving is voltooid in december 2019 en er zijn geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gemeld.

Recente niet-gepubliceerde gegevens van de Hellenic Sepsis Study Group tonen aan dat patiënten met immuunontregeling ernstige lymfopenie hebben geassocieerd met verhoogde IL-6. Dit is in overeenstemming met bewijs van de H1N1-pandemie waarbij patiënten met longontsteking aanzienlijke lymfopenie en verhoogde Τ-regulerende lymfocyten (Treg) hadden. Deze toename van Τreg was prominent aanwezig bij patiënten met comorbiditeiten zoals diabetes mellitus, chronisch hartfalen en chronische obstructieve longziekte10,11. De IL-6-blokker tocilizumab is een veelbelovende kandidaat voor het omkeren van deze ontregeling van het immuunsysteem.

ESCAPE is een adres voor gepersonaliseerde behandeling van levensbedreigende orgaandisfunctie door SARS-CoV-2. Meer precies zullen patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 geassocieerd met MAS en immuundisregulatie een behandeling krijgen met respectievelijk anakinra en tocilizumab.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

102

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Griekenland
      • Athens, Griekenland, 12462
        • 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
      • Athens, Griekenland, 11527
        • 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
      • Athens, Griekenland, 11144
        • Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
      • Athens, Griekenland, 11526
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
      • Athens, Griekenland, 11527
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
      • Athens, Griekenland, 16673
        • Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
      • Elefsína, Griekenland, 19600
        • Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
      • Larissa, Griekenland, 41221
        • Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
      • Larissa, Griekenland, 41334
        • Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
      • Thessaloniki, Griekenland, 54 634
        • Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Griekenland, 546 35
        • Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Griekenland, 546 39
        • Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Griekenland, 546 42
        • Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
      • Thessaloniki, Griekenland, 54636
        • Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
    • Haidari
      • Athens, Haidari, Griekenland, 12462
        • 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
    • Ioannina
      • Ioánnina, Ioannina, Griekenland, 45500
        • Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
    • Rion
      • Patras, Rion, Griekenland, 26504
        • Department of Internal Medicine, Patras University Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd gelijk aan of ouder dan 18 jaar
  • Mannelijk of vrouwelijk geslacht
  • In het geval van vrouwen, onwil om zwanger te blijven tijdens de studieperiode.
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven door de patiënt of door een eerstegraads familielid/echtgenoot in het geval dat patiënten niet in staat zijn om toestemming te geven
  • Bevestigde infectie door het SARS-CoV-2-virus met behulp van moleculaire technieken zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie11

  • Orgaandisfunctie gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste een van de volgende aandoeningen:

    • Totale SOFA-score groter dan of gelijk aan 2;
    • Betrokkenheid van de onderste luchtwegen
  • Laboratoriumdocumentatie van MAS of immuundisregulatie. MAS wordt gedocumenteerd door de bevindingen van serumferritine hoger dan 4.420 ng/ml. immuunontregeling wordt gedocumenteerd door de combinatie van twee bevindingen: a) serumferritine gelijk aan of lager dan 4.420 ng/ml; en b) minder dan 5.000 receptoren van het membraanmolecuul van HLA-DR op het celmembraan van bloed-CD14-monocyten of minder dan 30 MFI van HLA-DR op het celmembraan van bloed-CD14-monocyten zoals geteld met flowcytometrie

Uitsluitingscriteria:

  • Leeftijd onder de 18 jaar
  • Weigering voor schriftelijke geïnformeerde toestemming
  • Elke stadium IV maligniteit
  • Elke beslissing reanimeert niet
  • Actieve tuberculose (tbc) zoals gedefinieerd door de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen voor de behandeling van tbc
  • Infectie door het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
  • Elke primaire immunodeficiëntie
  • Orale of intraveneuze inname van corticosteroïden in een dagelijkse dosis gelijk aan of hoger dan 0,4 mg prednison of hoger in de afgelopen 15 dagen.
  • Elke anti-cytokine biologische behandeling van de laatste maand
  • Medische geschiedenis van systemische lupus erythematosus
  • Medische geschiedenis van multiple sclerose of een andere demyeliniserende aandoening.
  • Zwangerschap of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen worden gescreend door middel van een urine-zwangerschapstest voordat ze worden opgenomen in het onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Faculteitstoewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: anakinra
In het geval van MAS, IV anakinra 200 mg driemaal daags (elke acht uur) gedurende 7 dagen. Patiënten die met anakinra worden behandeld en die lijden aan nierdisfunctie, krijgen 50% van de dosis, d.w.z. 100 mg anakinra driemaal daags gedurende 15 dagen
Geneesmiddel: Anakinra
Bij diagnose van MAS-behandeling met anakinra
Andere namen:
  • kineet
Experimenteel: tocilizumab

Bij diagnose immuundisregulatie IV tocilizumab 8 mg/kg lichaamsgewicht eenmalig tot maximaal 800 mg. Deze patiënten krijgen anakinra in de bovenstaande dosis als ze voldoen aan een van de volgende contra-indicaties voor tocilizumab:

  1. absoluut aantal neutrofielen minder dan 2.500/mm3;
  2. absoluut aantal bloedplaatjes minder dan 100.000/mm3; En
  3. AST of ALT meer dan 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde
Geneesmiddel: Tocilizumab
In geval van diagnose van immuunontregeling behandeling met tocilizumab
Andere namen:
  • RoActemra

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering van baseline totale sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA) score
Tijdsspanne: Bezoek studiedag 8
Minstens 25% afname tussen baseline sequentiële beoordeling van orgaanfalen SOFA-score en gemeten sequentiële beoordeling van orgaanfalen SOFA-score op studiedag 8
Bezoek studiedag 8
Verbetering van metingen van longbetrokkenheid
Tijdsspanne: Bezoek studiedag 8
Oplossing van alle betrokken criteria van de onderste luchtwegen die leidden tot opname in het onderzoek (behalve bevindingen van beeldvormingsonderzoeken) op studiedag 8
Bezoek studiedag 8
Verhoging van de pO2/FiO2-verhouding
Tijdsspanne: Bezoek Studiedag 8
Ten minste 50% toename van de pO2/FiO2-ratio tussen baseline en studiebezoek Dag 8
Bezoek Studiedag 8

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Vergelijking van verandering van baseline totale sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA)-score bij geregistreerde proefpersonen ten opzichte van historische comparatoren
Tijdsspanne: Screening, dag 8
Verandering van de totale sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA) tussen baseline en studiebezoek op dag 8 zal worden vergeleken met historische comparators uit de Hellenic Sepsis Study Group Database (beoordelingsbereik sequentiële orgaanfalen 0-24, hoge score geassocieerd met slechtste uitkomst)
Screening, dag 8
Vergelijking van verandering van metingen van longbetrokkenheid bij geregistreerde proefpersonen met historische comparatoren
Tijdsspanne: Screening, dag 8
Verandering van metingen van longbetrokkenheid tussen basislijn en onderzoeksbezoek op dag 8 zal worden vergeleken met historische comparators uit Hellenic Sepsis Study Group Database
Screening, dag 8
Vergelijking van de pO2/FiO2-ratio bij ingeschreven proefpersonen met historische comparators
Tijdsspanne: Screening, dag 8
Vergelijking van de stijging van de pO2/FiO2-ratio met historische comparatoren uit de databank van de Hellenic Sepsis Study Group
Screening, dag 8
Verandering van de sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA).
Tijdsspanne: Dag 28
Verandering van de score voor sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA) op dag 28 (bereik voor beoordeling van sequentiële orgaanfalen 0-24, hoge score geassocieerd met slechtste uitkomst)
Dag 28
Sterftecijfer
Tijdsspanne: Dag 28
Sterfte op dag 28
Dag 28
Sterftecijfer
Tijdsspanne: Dag 90
Sterfte op dag 90
Dag 90
Cytokine-stimulatie
Tijdsspanne: Screening, dag 4
Cytokinestimulatie van perifere mononucleaire bloedcellen zal worden vergeleken tussen dag 0 en 4
Screening, dag 4
Genexpressie
Tijdsspanne: Screening, dag 4
Genexpressie van perifere mononucleaire bloedcellen zal worden vergeleken tussen dag 0 en 4
Screening, dag 4
Serum-/plasma-eiwitten
Tijdsspanne: Screening, dag 4
Verandering van serum-/plasma-eiwitten tussen dag 0 en 4
Screening, dag 4
Classificatie van de immuunfunctie
Tijdsspanne: Screening
Classificatie van de immuunfunctie van gescreende patiënten die niet zijn opgenomen in het onderzoeksgeneesmiddel, aangezien ze niet worden gekenmerkt door MAS of immuundisregulatie
Screening

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

2 april 2020

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 december 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

8 januari 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 april 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

6 april 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

9 april 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

11 januari 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

8 januari 2021

Laatst geverifieerd

1 januari 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • Escape
  • 2020-001039-29 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren