Immunothérapie personnalisée pour le SRAS-CoV-2 (COVID-19) associé à un dysfonctionnement organique (ESCAPE)
Efficacité dans la gestion du dysfonctionnement organique associé à l'infection par le nouveau virus SARS-CoV-2 (COVID-19) grâce à une approche d'immunothérapie personnalisée : l'essai clinique ESCAPE
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'humanité connaît depuis novembre 2019 une nouvelle pandémie par le nouveau SARS Coronavirus-19 (SARS-CoV-2). Au 16 mars 2020, 170 191 cas documentés ont été signalés dans le monde, dont 6 526 sont décédés1. L'analyse des caractéristiques cliniques de ces patients a montré que parmi ceux qui étaient gravement malades avec une insuffisance respiratoire aiguë, le risque de décès atteignait 60 %2. La principale caractéristique clinique est la présence de comorbidités et un âge supérieur à 60 ans, tandis que les principaux résultats de laboratoire sont une leucopénie et une lymphopénie avec un dysfonctionnement hépatique et une augmentation des D-dimères3,4. Il est également rapporté que ces patients souffrent d'une pro-inflammation intense où l'hyper-cytokinémie prédomine5,6.
Les caractéristiques ci-dessus conduisent à considérer deux mécanismes principaux de la pathogenèse de cette condition critique : le syndrome d'activation des macrophages (MAS) et la dérégulation immunitaire. Une compréhension précoce et correcte du mécanisme et de la gestion est primordiale. Ceci ne peut être réalisé que par un protocole thérapeutique où la reconnaissance précoce de l'état immunitaire peut se faire avec l'utilisation de biomarqueurs et avec la délivrance du traitement précis visant à la correction du dérèglement immunitaire.
Les données du Hellenic Sepsis Study Group indiquent que le MAS peut être diagnostiqué avec fiabilité en utilisant la ferritine sérique7. Les concentrations supérieures à 4 420 ng/ml possèdent une spécificité diagnostique de 97,3 % et une valeur prédictive négative de 98 %. Selon ces données, le risque de développer un SAM est plus élevé chez les patients présentant des comorbidités telles que le diabète sucré de type 2 et l'insuffisance cardiaque qui sont sujets à une hyperproduction d'interleukine (IL)-1β par les macrophages tissulaires8. Une analyse rétrospective récente de patients atteints de sepsis sévère et de SAM a montré que l'administration d'anakinra diminuait de 30 % la mortalité à 28 jours9. Anakinra est l'antagoniste recombinant du récepteur IL-1β humain. La surproduction d'IL-1β est la marque de la pathogenèse du SAM. Les résultats d'une étude de phase III chez 906 patients ont montré que l'anakinra était un médicament très sûr : il n'y avait ni surmortalité ni susceptibilité accrue aux infections secondaires9. Depuis novembre 2017 l'essai clinique randomisé intitulé "Un essai de validation et de restauration du dysfonctionnement immunitaire dans les infections sévères et le sepsis, PROVIDE" (numéro EudraCT : 2017-002171-26, agrément 78/17 par le Comité National d'Ethique, agrément IS 75/ 17 par l'Organisation nationale des médicaments, ClinicalTrials.gov NCT03332225). Dans cette étude, les patients atteints de septicémie et diagnostiqués en laboratoire de MAS sont randomisés pour recevoir un traitement par placebo ou anakinra pendant sept jours. Le recrutement s'est terminé en décembre 2019 et aucun événement indésirable lié au médicament n'a été signalé.
Des données récentes non publiées du Hellenic Sepsis Study Group démontrent que les patients présentant un dérèglement immunitaire ont une lymphopénie profonde associée à une IL-6 élevée. Ceci est conforme aux preuves de la pandémie H1N1 où les patients atteints de pneumonie avaient une lymphopénie importante et une augmentation des lymphocytes régulateurs Τ (Treg). Cette augmentation de Τreg était importante chez les patients atteints de comorbidités comme le diabète sucré, l'insuffisance cardiaque chronique et la maladie pulmonaire obstructive chronique10,11. Le tocilizumab, un bloqueur de l'IL-6, est un candidat prometteur pour l'inversion de ce dérèglement immunitaire.
ESCAPE est une adresse à la gestion personnalisée du dysfonctionnement organique potentiellement mortel par le SARS-CoV-2. Plus précisément, les patients infectés par le SRAS-CoV-2 associé à un SAM et à un dérèglement immunitaire recevront respectivement un traitement par anakinra et tocilizumab.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Athens, Grèce, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens, Grèce, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens, Grèce, 11144
- Department of Internal Medicine, I PAMMAKARISTOS Hospital
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Athens, Grèce, 11526
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens KORGIALENIO-BENAKIO E.E.S.
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Athens, Grèce, 11527
- Intensive Care Unit, General Hospital of Athens IPPOKRATEIO
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Athens, Grèce, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Elefsína, Grèce, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Larissa, Grèce, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, Grèce, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Thessaloniki, Grèce, 54 634
- Intensive Care Unit, AGIOS DIMITRIOS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grèce, 546 35
- Intensive Care Unit, G. GENNIMATAS General Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grèce, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grèce, 546 42
- Intensive Care Unit, General Hospital of Thessaloniki IPPOKRATEIO
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Thessaloniki, Grèce, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Haidari
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Athens, Haidari, Grèce, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, Grèce, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Rion
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Patras, Rion, Grèce, 26504
- Department of Internal Medicine, Patras University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge égal ou supérieur à 18 ans
- Genre masculin ou féminin
- Dans le cas des femmes, refus de rester enceinte pendant la période d'étude.
- Consentement éclairé écrit fourni par le patient ou par un parent au premier degré/conjoint en cas de patients incapables de donner leur consentement
- Infection confirmée par le virus SARS-CoV-2 à l'aide de techniques moléculaires telles que définies par l'Organisation mondiale de la santé11
Dysfonctionnement organique défini comme la présence d'au moins une des conditions suivantes :
- Score SOFA total supérieur ou égal à 2 ;
- Atteinte des voies respiratoires inférieures
- Documentation en laboratoire du MAS ou dérèglement immunitaire. Le SAM est documenté par les résultats de toute ferritine sérique supérieure à 4 420 ng/ml. le dérèglement immunitaire est documenté par la combinaison de deux résultats : a) ferritine sérique égale ou inférieure à 4 420 ng/ml ; et b) moins de 5 000 récepteurs de la molécule membranaire de HLA-DR sur la membrane cellulaire des monocytes CD14 sanguins ou moins de 30 MFI de HLA-DR sur la membrane cellulaire des monocytes CD14 sanguins, comptés par cytométrie en flux
Critère d'exclusion:
- Âge inférieur à 18 ans
- Refus de consentement éclairé écrit
- Toute malignité de stade IV
- Toute décision de ne pas réanimer
- Tuberculose (TB) active telle que définie par la co-administration de médicaments pour le traitement de la TB
- Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Tout déficit immunitaire primaire
- Prise orale ou IV de corticostéroïdes à une dose quotidienne égale ou supérieure à 0,4 mg de prednisone ou supérieure au cours des 15 derniers jours.
- Tout traitement biologique anti-cytokines au cours du dernier mois
- Antécédents médicaux de lupus érythémateux disséminé
- Antécédents médicaux de sclérose en plaques ou de tout autre trouble démyélinisant.
- Grossesse ou allaitement. Les femmes en âge de procréer seront dépistées par un test de grossesse urinaire avant inclusion dans l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation factorielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: anakinra
En cas de diagnostic de SAM, anakinra IV 200 mg trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 7 jours.
Les patients qui recevront un traitement par anakinra et qui souffrent de dysfonctionnement rénal recevront 50 % de la dose, soit 100 mg d'anakinra trois fois par jour pendant 15 jours.
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En cas de diagnostic de traitement MAS par anakinra
Autres noms:
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Expérimental: tocilizumab
En cas de diagnostic de dysrégulation immunitaire IV tocilizumab 8 mg/kg de poids corporel une fois jusqu'à un maximum de 800 mg. Ces patients recevront de l'anakinra à la dose ci-dessus s'ils rencontrent l'une des contre-indications suivantes pour le tocilizumab :
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En cas de diagnostic de dérèglement immunitaire traitement par tocilizumab
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification du score de base de l'évaluation séquentielle totale des défaillances organiques (SOFA)
Délai: Visite journée d'étude 8
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Diminution d'au moins 25 % entre le score SOFA de l'évaluation séquentielle de la défaillance organique de base et le score SOFA mesuré de l'évaluation séquentielle de la défaillance organique au jour 8 de l'étude
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Visite journée d'étude 8
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Amélioration des mesures d'atteinte pulmonaire
Délai: Visite journée d'étude 8
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Résolution de tous les critères d'implication des voies respiratoires inférieures qui ont conduit à l'inclusion dans l'étude (à l'exception des résultats des études d'imagerie) au jour d'étude 8
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Visite journée d'étude 8
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Augmentation du rapport pO2/FiO2
Délai: Visitez la journée d'étude 8
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Augmentation d'au moins 50 % du rapport pO2/FiO2 entre le départ et la visite d'étude Jour 8
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Visitez la journée d'étude 8
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Comparaison de l'évolution du score d'évaluation séquentielle totale des défaillances organiques (SOFA) de base chez les sujets inscrits par rapport aux comparateurs historiques
Délai: Projection, Jour 8
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Le changement du score total d'évaluation séquentielle des défaillances organiques (SOFA) entre le départ et le jour 8 de la visite d'étude sera comparé aux comparateurs historiques de la base de données du groupe d'étude sur la septicémie hellénique (gamme d'évaluation séquentielle des défaillances organiques 0-24, score élevé associé au pire résultat)
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Projection, Jour 8
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Comparaison de l'évolution des mesures de l'atteinte pulmonaire chez les sujets inscrits par rapport aux comparateurs historiques
Délai: Projection, Jour 8
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La modification des mesures de l'atteinte pulmonaire entre le départ et le jour 8 de la visite d'étude sera comparée aux comparateurs historiques de la base de données du Hellenic Sepsis Study Group
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Projection, Jour 8
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Comparaison du rapport pO2/FiO2 chez les sujets inscrits par rapport aux comparateurs historiques
Délai: Projection, Jour 8
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Comparaison de l'augmentation du rapport pO2/FiO2 par rapport aux comparateurs historiques de la base de données Hellenic Sepsis Study Group
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Projection, Jour 8
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Modification du score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA)
Délai: Jour 28
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Modification du score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) au jour 28 (gamme d'évaluation des défaillances d'organes séquentielles de 0 à 24, score élevé associé au pire résultat)
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Jour 28
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Taux de mortalité
Délai: Jour 28
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Mortalité au jour 28
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Jour 28
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Taux de mortalité
Délai: Jour 90
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Mortalité au jour 90
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Jour 90
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Stimulation des cytokines
Délai: Projection, Jour 4
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La stimulation des cytokines par les cellules mononucléaires du sang périphérique sera comparée entre les jours 0 et 4
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Projection, Jour 4
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L'expression du gène
Délai: Projection, Jour 4
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L'expression génique des cellules mononucléaires du sang périphérique sera comparée entre les jours 0 et 4
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Projection, Jour 4
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Protéines sériques/plasmatiques
Délai: Projection, Jour 4
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Modification des protéines sériques/plasmatiques entre les jours 0 et 4
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Projection, Jour 4
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Classification de la fonction immunitaire
Délai: Dépistage
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Classification de la fonction immunitaire des patients dépistés qui ne sont pas inscrits au médicament à l'étude car ils ne sont pas caractérisés par un SAM ou un dérèglement immunitaire
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Dépistage
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Apostolos Armaganidis, MD, PhD, National Kapodistrian University of Athens, Medical School
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections à Coronaviridae
- Infections à Nidovirales
- Infections par virus à ARN
- Infections des voies respiratoires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du système immunitaire
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Pneumonie virale
- Pneumonie
- Maladies pulmonaires
- COVID-19 [feminine]
- Infections à coronavirus
- Infections
- Maladies virales
- Syndrome d'activation des macrophages
- Agents antirhumatismaux
- Protéine antagoniste des récepteurs de l'interleukine 1
Autres numéros d'identification d'étude
- Escape
- 2020-001039-29 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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